《發(fā)酵工程》課程實驗教學(xué)大綱(生物制藥方向)

《發(fā)酵工程》課程實驗教學(xué)大綱（生物制藥方向）

課程名稱（中文）發(fā)酵工程課程編號04118

課程性質(zhì)獨(dú)立設(shè)課課程屬性專業(yè)課教材及實驗指導(dǎo)書名稱《發(fā)酵工程實驗》

學(xué)時學(xué)分：總學(xué)時60總學(xué)分3實驗學(xué)時36實驗學(xué)分2應(yīng)開實驗學(xué)期三年級四～五學(xué)期適用專業(yè)制藥工程

先修課程微生物學(xué)、生物化學(xué)、化工原理

一、課程簡介及基本要求

發(fā)酵工程是整個生物工程的核心，是工業(yè)微生物實現(xiàn)實驗室與工廠化生產(chǎn)的具體操作，是生物技術(shù)在生產(chǎn)實踐中應(yīng)用的原理及方法的一部分，是基因工程及酶工程等生物技術(shù)工業(yè)化的過程與方法。因此，通過對《發(fā)酵工程》的學(xué)習(xí)，不僅掌握發(fā)酵工程原理及發(fā)酵優(yōu)化控制過程，而且對系統(tǒng)了解生物技術(shù)及其工業(yè)化應(yīng)用都具有深遠(yuǎn)的意義。

通過《發(fā)酵工程》的學(xué)習(xí)，使學(xué)生進(jìn)一步系統(tǒng)了解發(fā)酵工程從培養(yǎng)基配制到發(fā)酵罐生產(chǎn)，產(chǎn)品工程放大等一系列的操作原理及過程。

二、課程實驗?zāi)康囊�求�?00字左右）

發(fā)酵工程是一門實踐性很強(qiáng)的工程學(xué)科，需要一定學(xué)時的實驗教學(xué)實踐，為今后從事相關(guān)工作打下良好的實踐基礎(chǔ)，通過《發(fā)酵工程》實驗學(xué)習(xí)，不僅能夠掌握發(fā)酵工藝操作的具體過程及反應(yīng)過程控制方法，而且進(jìn)一步了解目前發(fā)酵行業(yè)的具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，對發(fā)酵生產(chǎn)能夠進(jìn)行指導(dǎo)與分析。

三、適用專業(yè)

制藥工程（生物制藥方向）。四、主要儀器設(shè)備

操凈工作臺，搖床，7L和50L不銹鋼通風(fēng)發(fā)酵罐、離心機(jī)、生化培養(yǎng)箱五、實驗方式與基本要求

1．本課程以實驗為主，為單獨(dú)設(shè)課，所以開課后，任課教師需向?qū)W生講清課程的性質(zhì)、任務(wù)、要求、課程安排和進(jìn)度、平時考核內(nèi)容、期末考試辦法、實驗守則及實驗室安全制度等。

2．該課以設(shè)計性實驗為主，教材中只給出設(shè)計題目，實驗前學(xué)生必須進(jìn)行預(yù)習(xí)，設(shè)計報告經(jīng)教師批閱后，方可進(jìn)入實驗室進(jìn)行實驗。

3．實驗4人1組，在規(guī)定的時間內(nèi)，由學(xué)生獨(dú)立完成，出現(xiàn)問題，教師要引導(dǎo)學(xué)生獨(dú)立分析、解決，不得包辦代替。4．任課教師要認(rèn)真上好每一堂課，實驗前清點學(xué)生人數(shù)，實驗中按要求做好學(xué)生實驗情況及結(jié)果記錄，實驗后認(rèn)真填寫實驗開出記錄。

六、考核與報告

本課程采用平時考核，期末考試，綜合評定學(xué)生成績。平時實驗占80%，期末考試占20%。

每個實驗，預(yù)習(xí)報告占30%，實際操作40%，總結(jié)報告30%。

實驗成績分：優(yōu)、良、中、及格、不及格五級。量化標(biāo)準(zhǔn)詳見有關(guān)規(guī)定。七、實驗項目設(shè)置與內(nèi)容

實驗學(xué)時8每組人數(shù)4實實驗驗者屬類性別驗設(shè)驗設(shè)設(shè)科6重組基因工程菌高密度培養(yǎng)50L發(fā)酵罐工程放大實驗八、說明

1.基礎(chǔ)理論與生產(chǎn)實踐實例互相融合貫穿于整個講課內(nèi)容；

2.重視實驗和實踐，工藝流程與工廠實際操作相結(jié)合，使操作技術(shù)要點與原理展現(xiàn)更直接生動。

九、制定人：鄒詳、胡昌華

審核人：徐興然批準(zhǔn)人：李逐波

1.高密度培養(yǎng)技術(shù)的特點2.基因工程菌發(fā)酵的特點1.不同發(fā)酵過程放大方法的應(yīng)用2.工程放大過程對產(chǎn)量的影響164技創(chuàng)新7164設(shè)本選計科做本選科做本本本本本開出要求必必必必必序號實驗名稱內(nèi)容提要12345土壤中產(chǎn)醋酸菌種的分離篩選搖瓶培養(yǎng)確定靈芝發(fā)發(fā)酵罐滅菌及使用操作小型發(fā)酵罐中鏈霉素分批發(fā)酵實驗面包酵母流加發(fā)酵實驗透明圈法篩選1.靈芝菌產(chǎn)胞外多糖的培養(yǎng)基優(yōu)化1.不同容積發(fā)酵罐的操作方法2.發(fā)酵罐滅菌及接種方法1.抗生素鏈霉素分批發(fā)酵工藝2.發(fā)酵過程動力學(xué)及參數(shù)分析流加發(fā)酵技術(shù)的應(yīng)用證科做計科做證科做計科做計科做酵培養(yǎng)基和工藝條件2.數(shù)理統(tǒng)計在發(fā)酵過程優(yōu)化方法中的應(yīng)用1648424416

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數(shù)據(jù)來源:上�？萍荚诰�學(xué)習(xí),時間截止至201*年數(shù)據(jù)

第一課、知識融合推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展

被譽(yù)為“朝陽工業(yè)”的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，已成為眾多投資者與企業(yè)家特別關(guān)注的熱門領(lǐng)域之一。有識之士競相投資興辦藥廠，通過采取購買具有知識產(chǎn)權(quán)的高附加值產(chǎn)品、參與生物醫(yī)藥產(chǎn)品的前期科學(xué)研究等舉措，以求獲取企業(yè)的持續(xù)快速發(fā)展。然而面對競爭強(qiáng)手的挑戰(zhàn)，其經(jīng)營者必須具有戰(zhàn)略家的眼光，將企業(yè)的發(fā)展與當(dāng)前科學(xué)技術(shù)的發(fā)展相融合，探索企業(yè)長期穩(wěn)定發(fā)展的道路。

融合五大新技術(shù)

近年來高新技術(shù)的迅猛發(fā)展與應(yīng)用，給醫(yī)藥研究與生產(chǎn)領(lǐng)域帶來了一系列近乎革命的變化，傳統(tǒng)的研究思想與技術(shù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)難以滿足企業(yè)的需求，高新技術(shù)已成為日�？蒲�、生產(chǎn)的常規(guī)手段。

與計算機(jī)技術(shù)的融合。在藥物分子設(shè)計、分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面，應(yīng)用計算機(jī)分子模擬技術(shù)和理論化學(xué)計算方法研究藥物的作用機(jī)理，進(jìn)而采用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法設(shè)計新的高效、低毒藥物分子，極大地提高了科研速度與成功率。在有效化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)過程中，應(yīng)用計算機(jī)輔助篩選新技術(shù)、已知結(jié)構(gòu)模擬技術(shù)、立體結(jié)構(gòu)對接技術(shù)、分子量能量計算、分子相互作用力預(yù)測等手段，尋找能與特定藥物作用靶點有效結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)作為研究對象，使科研工作的針對性大大提高。

與生物芯片技術(shù)的融合。隨著人類基因組的研究進(jìn)展，生物芯片技術(shù)在各領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸成為可能。已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片以及其他多種由生物材料制成的信息芯片。目前生物芯片主要應(yīng)用于疾病的分析與基礎(chǔ)研究，隨著這項技術(shù)的不斷成熟，在基因藥物的研究、疾病預(yù)防與治療等方面必定具有廣泛的應(yīng)用前景。

與組合化學(xué)合成技術(shù)的融合。組合化學(xué)是采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)方法，在特定的分子母核上加入不同的基團(tuán)，在同樣條件下產(chǎn)生大量的新化合物。組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展為藥物的發(fā)現(xiàn)提供了大量的化合物，擴(kuò)大了藥物發(fā)現(xiàn)的范圍，提高了成功的可能性。

與納米技術(shù)的融合。納米技術(shù)在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用可概括為：納米藥物載體、生物學(xué)分析、基因工程、矯正技術(shù)。其中納米藥物載體在醫(yī)藥研究中的應(yīng)用最為廣泛，有關(guān)技術(shù)和臨床應(yīng)用已比較成熟。利用納米科技將兼?zhèn)渖�物降解性和生物相容性的聚合物制成的藥物載體和微型器械，為疾病治療、診斷、組織修復(fù)、人造器官等方面帶來了新的突破。采用納米材料或納米磁性技術(shù)作為載體的靶向藥物制劑已經(jīng)在癌癥的治療中成為現(xiàn)實。納米技術(shù)在生物大分子物質(zhì)裝配中的應(yīng)用使我們可以改變細(xì)胞表面層的蛋白晶格，在疾病診斷、免疫疫苗、仿生學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)中有重大的應(yīng)用價值。

與高通量篩選技術(shù)的融合。藥物發(fā)現(xiàn)是藥物研究的基礎(chǔ)，藥物篩選就是對有可能作為藥物使用的物質(zhì)進(jìn)行藥理學(xué)和生理學(xué)的價值評價，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)藥物。增加篩選速度和規(guī)模是提高藥物發(fā)現(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的前提。高通量篩選技術(shù)結(jié)合了分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、人類基因組學(xué)和分子病理學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用分子水平和細(xì)胞水平的研究方法探討藥物的作用，增加了藥物篩選的手段，使我們可以不完全依賴動物實驗來評價藥物。在樣品用量和實驗體系極大縮小的同時，大規(guī)模地進(jìn)行藥物篩選。

融合知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)

面對醫(yī)藥市場日益激烈的競爭，創(chuàng)新是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的最終出路，而創(chuàng)新必須與知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)相結(jié)合，才能鞏固自身市場，保障規(guī)模效益再創(chuàng)新的良性循環(huán)。技術(shù)壁壘、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)壁壘、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)將是加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)競爭力的重要手段。知識產(chǎn)權(quán)不應(yīng)該是權(quán)宜之計，而應(yīng)是企業(yè)戰(zhàn)略的重要組成部分，企業(yè)在與知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)手段的融合中需要注意以下四點：

一是新醫(yī)藥產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。在新產(chǎn)品的研究過程中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)進(jìn)展情況，選擇適當(dāng)時機(jī)提交專利申請。研制完成后，凡是具備專利申請條件的應(yīng)及時提交申請，如化合物專利、用途專利等。對已有的化合物專利，應(yīng)盡量取得相關(guān)的從屬專利。二是已有藥品的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。創(chuàng)新不僅限于品種創(chuàng)新，已知產(chǎn)品的新用途、新質(zhì)量指標(biāo)、新的外觀包裝均可申請專利保護(hù)。僅從外觀專利而言，就可以是藥品本身的色彩、形狀、圖案或其組合，也可以是直接與藥品接觸的內(nèi)包裝的色彩、形狀、圖案或其組合，還可以是外內(nèi)包裝的色彩、形狀、圖案或其組合。此外，企業(yè)還可以對產(chǎn)品外形的構(gòu)造依據(jù)專利法申請實用新型專利保護(hù)。

三是充分利用多種手段保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)。如對中藥的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)以國家行政保護(hù)為主流措施，但這種保護(hù)不具有排他權(quán)。由于專利審批耗時長達(dá)數(shù)年，中藥專利很容易在公開階段被他人模仿并取得行政保護(hù)。

最后是必須注意防止企業(yè)員工流動對知識產(chǎn)權(quán)造成的損失。

當(dāng)然，與國際巨頭相比，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)無論資本實力、研發(fā)能力還是市場控制力都差距懸殊，更缺乏能夠參與國際競爭的重拳品種。因此，我們必須準(zhǔn)確定位，加快進(jìn)行產(chǎn)業(yè)調(diào)整。在初始階段，可通過國企改革和重組實現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，也可考慮發(fā)揮自身優(yōu)勢，選擇有利項目，積極主動參與跨國公司的結(jié)構(gòu)調(diào)整�？傊�，醫(yī)藥企業(yè)要融合各類先進(jìn)知識，跟蹤科學(xué)發(fā)展的前沿技術(shù)，努力提高企業(yè)的競爭力。

第二課、生物制藥技術(shù)：“物以稀為貴”

生物制藥技術(shù)因為技術(shù)難度大，科技含量高，研發(fā)困難，不易仿制和產(chǎn)業(yè)化，技術(shù)成果相對較少，所占比例不足技術(shù)交易的５％，但又因其產(chǎn)業(yè)成果的高科技含量能帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)效益，好的生物制藥技術(shù)項目一直是技術(shù)市場不可多得的“珍寶”，但由于缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)等因素，交易并不活躍。

品種少交易少價格高

據(jù)統(tǒng)計，２０００年９月～２００４年９月，我國共有１０８個批準(zhǔn)文號的生物制品進(jìn)行了補(bǔ)充申請，但涉及的主要品種都是重組人干擾素、重組人紅細(xì)胞生成素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素、重組人生長激素等僅有的幾種。申報新藥臨床研究的有１７５個，涉及的主要品種只有以下幾個：流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重組瑞替普酶（ＴＰＡ）、重組人干擾素β１ｂ。拿到申請新藥證書及生產(chǎn)批件的有２３０個批準(zhǔn)文號，但包含的主要品種只有人神經(jīng)生長因子、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子、重組人白介素－１１、重組人白細(xì)胞介素－２和重組人腫瘤壞死因子－ＮＣ等幾種�？梢�，目前我國生物制藥技術(shù)申報貌似“活躍”，實際上完全創(chuàng)新技術(shù)很少。由于缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)，受技術(shù)條件等各種因素影響，我國生物技術(shù)市場交易也不活躍，但由于生物技術(shù)新藥研發(fā)的技術(shù)要求較高、研發(fā)經(jīng)費(fèi)較高，所以，單項生物技術(shù)新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓價格相對較高。據(jù)中國醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化中心主任芮國忠介紹，國內(nèi)一個生物新藥臨床批件的技術(shù)轉(zhuǎn)讓價格大約為１２００萬～２０００萬元人民幣，新藥證書的轉(zhuǎn)讓價格大約為２５００萬～５０００萬元人民幣。而歐美一個生物制品在我國的專利許可價格一般為５００萬～６００萬美元之間。

產(chǎn)業(yè)化與全球差距拉大

在我國，生物技術(shù)被片面的理解為基因治療、基因藥物或多肽、蛋白質(zhì)藥物等概念，由生命科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展引起的制藥領(lǐng)域經(jīng)營及科學(xué)模式的改變，在我國仍未能得到重視，芮國忠總結(jié)了生物技術(shù)新藥的研發(fā)和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化主要的３種模式：

模式一：政府主導(dǎo)型。這種模式是由政府作為主要力量整合或重組技術(shù)、資金和人才等資源，協(xié)助組建生物制藥公司，從而對一些有前景的項目進(jìn)行研發(fā)并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。起源技術(shù)一般是高�；蛘�府下屬的研究院所的技術(shù)成果。這些成果以技術(shù)轉(zhuǎn)讓或技術(shù)入股的方式為企業(yè)所擁有，而政府也可以根據(jù)需要直接將一些生物技術(shù)的研究中心與現(xiàn)代企業(yè)管理制度相結(jié)合，形成企業(yè)與研究所兩套機(jī)構(gòu)并存的特殊組織結(jié)構(gòu)。

模式二：自主成長型。這種模式是指產(chǎn)業(yè)中的企業(yè)從風(fēng)險企業(yè)起步，依靠自有核心技術(shù)，經(jīng)歷封閉公司、公眾公司等階段發(fā)展起來。在上海市生物制藥產(chǎn)業(yè)中，“海歸”派和科研院所專家的創(chuàng)業(yè)是自主成長型模式的典型。這種模式的技術(shù)來源一般是創(chuàng)業(yè)者通過多年研究獲得的技術(shù)成果，大多擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。模式三：轉(zhuǎn)化型。這種模式是指一些傳統(tǒng)制藥公司或非制藥行業(yè)公司，為了尋找新的成長空間，通過投資或技術(shù)引進(jìn)方式進(jìn)入生物制藥行業(yè)。其對應(yīng)的技術(shù)來源呈多樣化，可以通過技術(shù)模仿、技術(shù)引進(jìn)、并購生物技術(shù)公司等多種渠道獲得。

由于我國醫(yī)藥生物技術(shù)成果缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)，而目前我國生物制藥公司中技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展比較成熟的也僅有北京天壇生物、深圳康泰生物、深圳科興、長春金賽等少數(shù)幾家企業(yè)，產(chǎn)業(yè)規(guī)模較��；而一些傳統(tǒng)型的制藥企業(yè)由于受技術(shù)條件等影響而難以迅速進(jìn)入生物制藥領(lǐng)域。

研發(fā)和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的３種模式

到２００４年初為止，全球研制中的生物技術(shù)藥物共有２２００多種，進(jìn)入臨床試驗的１７００余種，已投放市場的約１４０種，預(yù)計５年內(nèi)投放市場的藥物２００種以上。以上２２００多種藥物中，８０％與免疫學(xué)相關(guān)，５０％與腫瘤相關(guān)。相比之下，截至目前，我國只有２０個生物技術(shù)藥品投入市場，十余種生物技術(shù)新藥正處于臨床試驗階段，另有４０多種基因工程藥物處于研發(fā)階段。與發(fā)達(dá)國家相比，我國生物技術(shù)實驗室技術(shù)差距不大，但在產(chǎn)業(yè)化方面與世界的差距正在逐漸加大：當(dāng)世界有２０多種暢銷生物藥時，我國能生產(chǎn)１０種；而現(xiàn)在世界上有１４０多種時，我國卻只能生產(chǎn)２０多種。

芮國忠分析認(rèn)為，造成如此大差距的原因主要有以下幾點：第一，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈的技術(shù)水平發(fā)展不夠均衡，有些技術(shù)產(chǎn)業(yè)化所需的工藝和設(shè)備達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)；第二，產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)決策層的產(chǎn)業(yè)化意識還不夠強(qiáng)，管理層對生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)驗不夠豐富；第三，由于缺乏對高投入、高風(fēng)險的回報機(jī)制，所以對生物技術(shù)領(lǐng)域比較陌生的傳統(tǒng)制藥企業(yè)進(jìn)入制藥領(lǐng)域的信心不足；第四，目前我國在生物制藥領(lǐng)域內(nèi)專利的占有量比較低，仍以仿制生產(chǎn)為主，缺乏競爭能力；第五，我國生物制藥技術(shù)下游工程技術(shù)的發(fā)展落后于生物技術(shù)的發(fā)展，不能滿足生物技術(shù)產(chǎn)品工業(yè)生產(chǎn)的需要�？梢�，我國國內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)化還沒真正形成氣候。

第三課、生物制藥產(chǎn)業(yè)分析報告

現(xiàn)代生物技術(shù)(生物工程)是指對生物有機(jī)體在分子、細(xì)胞或個體水平上通過一定的技術(shù)手段進(jìn)行設(shè)計操作，為達(dá)到目的和需要，以改良物種質(zhì)量和生命大分子特性或生產(chǎn)特殊用途的生命大分子物質(zhì)等。包括基因工程、細(xì)胞工程、媒工程、發(fā)酵工程，其中基因工程為核心技術(shù)。由于生物技術(shù)將會為解決人類面臨的重大問題如糧食、健康、環(huán)境、能源等開辟廣闊的前景，它與計算器微電子技術(shù)、新材料、新能源、航天技術(shù)等被列為高科技，被認(rèn)為是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)的核心。目前生物技術(shù)最活躍的應(yīng)用領(lǐng)域是生物醫(yī)藥行業(yè)，生物制藥被投資者認(rèn)為是成長性最高的產(chǎn)業(yè)之一。世界各大醫(yī)藥企業(yè)瞄準(zhǔn)目標(biāo)，紛紛投入巨額資金，開發(fā)生物藥品，展開了面向21世紀(jì)的空前激烈競爭。

一、生物制藥行業(yè)特點：

（一）行業(yè)進(jìn)入壁壘高：

1、高技術(shù)：

主要表現(xiàn)在高知識層次人才和高新技術(shù)方面。生物制藥是一種知識密集，技術(shù)含量高，多學(xué)科高度綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例，上游技術(shù)(即工程菌的構(gòu)建)涉及到目的基因的合成、純化、測序；基因的克隆、導(dǎo)入；工程菌的培養(yǎng)及篩選；下游技術(shù)涉及到目標(biāo)蛋白的純化及工藝放大，產(chǎn)品質(zhì)量的檢測及保證；藥物的申報要求極為嚴(yán)格，包括臨床實驗及申報文件的編制等。

2、高投入：

生物制藥是一個投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新產(chǎn)品的研究開發(fā)及醫(yī)藥廠房和設(shè)備儀器方面。美國93年對生物工程業(yè)的開發(fā)投資約40億美元，94年達(dá)到77億美元，96年研究經(jīng)費(fèi)為79億美元，并從股市增資45億美元，97年風(fēng)險資本投資者又向美國新的生物技術(shù)公司投入10億美元以上。通常，一個新藥的開發(fā)生產(chǎn)，有55%的工時用于研發(fā)，10%用于銷售，19%用于生產(chǎn)還有其它。一個基因工程新藥的開發(fā)費(fèi)用平均需要1-3億美元，并隨新藥開發(fā)難度的增加而增加(目前有的還高達(dá)6億美元)。顯然，雄厚的資金是生物制藥開發(fā)成功的必要保障。另外，生物制藥對醫(yī)藥廠房和設(shè)備儀器要求很高，且屬于一次性投入，這又需一大筆資金。在中國國內(nèi)，由于大多生物藥物都屬仿制，因此研發(fā)費(fèi)用就很低。

3、政府直接干預(yù)：

藥品作為一類直接涉及人民健康的特殊商品，其開發(fā)、生產(chǎn)、定價、銷售、進(jìn)出口等均受到嚴(yán)格的特殊法律的規(guī)范、控制和管理，沒有藥證和生產(chǎn)許可證、GMP等規(guī)范認(rèn)證的藥品和企業(yè)不能合法進(jìn)入醫(yī)藥市場。

（二）長周期：

生物藥品從開始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)：試驗室研究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗階段(I、II、III期)、規(guī)�；�生產(chǎn)階段、市場商品化階段以及監(jiān)督每個環(huán)節(jié)的嚴(yán)格復(fù)雜的藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場培養(yǎng)較難；所以開發(fā)一種新藥周期較長，一般需要8-10年、甚至10-12年的時間。

（三）高風(fēng)險：

生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險。產(chǎn)品開發(fā)風(fēng)險：研制開發(fā)的任何一個環(huán)節(jié)都很關(guān)鍵，一節(jié)敗下將前功盡棄，并且某些藥物具有"兩重性"，可能會在使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要評價；一般來講，一個生物工程藥品的成功率僅有5-10%。市場競爭風(fēng)險："搶注新藥證書、搶占市場占有率"是開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時的關(guān)鍵，也是不同開發(fā)商激烈競爭的目標(biāo)，若被別人優(yōu)先拿到藥證或搶占市場，則全盤落空，尤其是國外產(chǎn)品的沖擊長期來看在所難免。

（四）高收益：

生物工程藥物的利潤回報率很高。一種新生物藥品一般上市后2-3年即可收回所有投資，尤其是擁有新產(chǎn)品、專利產(chǎn)品的企業(yè)，一旦開發(fā)成功便會形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢，利潤回報能高達(dá)10倍以上。美國Amgen公司1989年推出的促紅細(xì)胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的銷售額已分別超過和接近20億美元。僅僅是一個人體肥胖相關(guān)基因的克隆，便可以2千萬美元的身價賣給Amgen公司，且隨該基因的臨床應(yīng)用，Amgen將為之繼續(xù)投資8千萬美元；一旦開發(fā)成功投放市場，將獲暴利。

二、中國國內(nèi)生物制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀與前景：

1983年國家科委建立了生物工程開發(fā)中心，"七五"期間又投資成立了基因工程藥物、生物制品和疫苗等3個研究開發(fā)中心，專門從事生物工程產(chǎn)品的研究開發(fā)，并有計劃地實施產(chǎn)業(yè)化；1993年生物工程學(xué)會的建立和中國國內(nèi)最大的基因工程生產(chǎn)企業(yè)--深圳科興生物制品有限公司在深圳的落成，標(biāo)志著中國國內(nèi)已具有一定的生物技術(shù)產(chǎn)品研究開發(fā)和生產(chǎn)能力，已掌握了最新的基因工程技術(shù)和下游生產(chǎn)純化技術(shù)等。國家科委"九五"期間特別制定了"1035計劃"，用以切實推動新藥的研制與開發(fā)："10"即研究開發(fā)出10個創(chuàng)新藥物、10個首次上市的新藥、10個基因工程藥物；"35"即5個新藥篩選中心、5個GLP(實驗室質(zhì)量規(guī)范)中心以及5個GCP(臨床試驗質(zhì)量規(guī)范)中心。據(jù)不完全統(tǒng)計，中國國內(nèi)目前有300多家單位從事生物工程研究，有200余家現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè)，50多家生物工程技術(shù)開發(fā)公司，其中有30余家已投入生產(chǎn)。

目前，中國國內(nèi)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)中的重點建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展，在一些科技發(fā)達(dá)或經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)建立了國家級生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，比如上海浦東生物醫(yī)藥開發(fā)基地，廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地等，在深圳、上海、長春、廈門、杭州等地，一些生物技術(shù)骨干企業(yè)已經(jīng)迅速崛起。

中國國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)值"八五"期間每年保持15.8%的增長速度，幾乎是每四年翻一番。在未來的若干年內(nèi)，中國國內(nèi)生物醫(yī)藥的年平均增長率也將不低于12%，高于國家8%的經(jīng)濟(jì)增長速度。中國生物工程產(chǎn)業(yè)的崛起必將成為21世紀(jì)國民經(jīng)濟(jì)的增長點。

三、中國國內(nèi)當(dāng)前生物制藥產(chǎn)業(yè)開發(fā)的幾大誤區(qū)：由于受技術(shù)水平的限制(基礎(chǔ)研究、試驗設(shè)備、人才隊伍落后)、投資風(fēng)險意識的淡薄(資金投入不足、投資前期研究少，科研成果轉(zhuǎn)化過程中存在著資金瓶頸效應(yīng))、科研成果產(chǎn)業(yè)化存在著較大的制度缺陷(尚未建立起適應(yīng)于知識經(jīng)濟(jì)時代的融資體制、對高新技術(shù)保護(hù)不足等)，使得中國現(xiàn)有的生物醫(yī)藥企業(yè)多未形成專業(yè)化和規(guī)模經(jīng)濟(jì)，創(chuàng)造少、引進(jìn)多，隨著"入關(guān)"的臨近，知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題和國外產(chǎn)品的沖擊將越來越嚴(yán)重。具體表現(xiàn)為：

（一）對知識產(chǎn)權(quán)、專利制度的認(rèn)識十分薄弱：

主要表現(xiàn)在兩個方面：

1、不尊重別人的知識產(chǎn)權(quán)，仿制過多，創(chuàng)新不夠：

目前中國國內(nèi)新藥開發(fā)一般走"國外組件、中國國內(nèi)組裝"的道路，仿制或直接引進(jìn)專利保護(hù)期外的產(chǎn)品。目前，中國國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物中只有重組人-1b干擾素(rhuIFN-1b)、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(r-bFGF)和重組鏈激(r-sk)是國家I類新藥，其余基因工程藥物均仿制而來。

2、缺乏對創(chuàng)新成果的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識和專利申報意識：

從表面來看，"仿制"一改藥物"創(chuàng)新難度大、周期長、投資高、風(fēng)險大"的"不足"，使中國國內(nèi)"新藥的研制"低投入、低風(fēng)險、高收益、短周期(國外研究一個新藥要花費(fèi)8-10年的時間，平均花費(fèi)3億美元，而中國國內(nèi)仿制一個新藥僅需要幾百萬人民幣，5-8年的時間)；但事實上，新藥開發(fā)是制藥產(chǎn)業(yè)的生命線，新藥專利的研制只要1-3年，一旦有了高價值的專利，所有投資的回報都可以在新藥獲準(zhǔn)上市前通過出售該項專利獲得(或?qū)⒐�司上市獲得)而中國國內(nèi)政府和科研人員對知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)和專利申報重視不夠，使得大量的科研成果和遺傳資源發(fā)生外流。

（二）各自為政、重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重：

"投資少、見效快、收益高、風(fēng)險低"的仿制道路，吸引著眾多廠家"趨名逐利、一哄而上或一哄而下"，違背了現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)特別是創(chuàng)新藥物的發(fā)展規(guī)律。據(jù)不完全統(tǒng)計，世界上最為暢銷的幾種藥物在中國國內(nèi)重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重：干擾素(IFN)，20多家；重組人生長激素(rhGH)，5家；促紅細(xì)胞生成素(EPO)，生產(chǎn)企業(yè)已有六家，正待申報的10多家并還有不少廠家準(zhǔn)備投入；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，中國國內(nèi)現(xiàn)只有杭州九源98年獲準(zhǔn)正式生產(chǎn)，另有35家正申報同種基因藥物(僅此一項就浪費(fèi)數(shù)十億元)；與G-CSF效果類同的粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)也有8家生產(chǎn)；白細(xì)胞介素-2(rhuIL-2)，僅是一種癌癥輔助治療藥物，卻批準(zhǔn)了至少9家的產(chǎn)品上市，結(jié)果導(dǎo)致該產(chǎn)品1997年陷入困境�？梢�，中國國內(nèi)的新藥開發(fā)工作缺乏重點和創(chuàng)新，缺乏綜合協(xié)調(diào)作戰(zhàn)的能力，重復(fù)開發(fā)現(xiàn)象普遍，造成了資源的巨大浪費(fèi)，并使同類產(chǎn)品競相降價競爭、利潤趨��；而且，新藥開發(fā)后繼乏力，企業(yè)難以形成專利產(chǎn)品，所能獲得的壟斷性利潤很少，一旦產(chǎn)品更新?lián)Q代或市場出現(xiàn)變化，企業(yè)的生產(chǎn)將極為被動，根本無法適應(yīng)競爭。

（三）資金投入不足，產(chǎn)業(yè)化、規(guī)�；�較小：

目前中國國內(nèi)各類生物醫(yī)藥公司200多家，其中取得基因工程藥物生產(chǎn)文號的約30家，1997年只有"深圳科興"和"沈陽三生"兩家企業(yè)年銷售額超過億元；全中國所有生物技術(shù)藥品的生產(chǎn)規(guī)模和總銷售額不及美國或日本的一家中等公司。企業(yè)小而散，生產(chǎn)水平低，單位成本高、利潤攤薄、規(guī)模效益差、市場占有率低，因而受國外產(chǎn)品的沖擊較大。

中國國內(nèi)在生物技術(shù)產(chǎn)品方面重科研輕開發(fā)(研究開發(fā)領(lǐng)域中的"上游技術(shù)"與國際先進(jìn)水平相比僅落后3-5年，但下游技術(shù)卻至少相差15年以上)，各種環(huán)境條件不盡人意，60%的投資用于附屬配套工程，公用設(shè)施利用率低，固定資產(chǎn)周轉(zhuǎn)率低。

第四課、我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展分析目前，生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展越來越引人矚目，再加上中國加入世界貿(mào)易組織2年多來，全球化的市場日益真切地呈現(xiàn)在中國生物制藥企業(yè)面前。生物制藥企業(yè)如何有效參與競爭？生物產(chǎn)業(yè)能否成為中國經(jīng)濟(jì)新的增長點？這些問題已成為人們關(guān)注的焦點。

■生物技術(shù)藥品市場現(xiàn)狀分析

1997年全球生物技術(shù)藥品市場約為150億美元，之后每年保持著12%甚至更高的增長速度，201*年達(dá)到600億美元，占同期世界藥品市場總銷售額的10%以上。市場占有率較高的品種主要有EPO(促紅細(xì)胞生成素)，占全球整個生物技術(shù)市場的28%，其次是重組人胰島素占18%，干擾素及集落刺激因子各占15%，生長激素占11%，纖維蛋白溶酶原活化劑占4%，其他藥品類占9%。目前，國際生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)如下特點：

(1)投資熱；

(2)戰(zhàn)略聯(lián)盟日趨頻繁；(3)生物技術(shù)新藥不斷出現(xiàn)；(4)R&D投入持續(xù)上升.

我國生物制藥的研究和開發(fā)起步于上世紀(jì)70年代，到了90年代已有許多產(chǎn)品步入產(chǎn)業(yè)化并陸續(xù)上市，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國已有近16個產(chǎn)品投入市場，有20多種基因工程藥物處于開發(fā)階段。1996年我國生物技術(shù)藥品產(chǎn)值約為18億元，實現(xiàn)利潤5億元，到1997年底上市的基因工程藥物有12種，年產(chǎn)值達(dá)30億元，201*年產(chǎn)值則達(dá)到69億元，201*年達(dá)到99億元。有關(guān)專家預(yù)測，未來的若干年內(nèi)，生物制藥產(chǎn)業(yè)年平均增長率不會低于12%，發(fā)展前景廣闊。

企業(yè)規(guī)模小，市場相對容量小，廠家眾多，產(chǎn)品重復(fù)，是我國生物制藥企業(yè)的特點�，F(xiàn)在國內(nèi)有200多家生物技術(shù)工程制藥企業(yè)。目前在滬深股市中，涉足生物制藥產(chǎn)業(yè)的上市公司共有67家，總銷售額超過1億元的不超過4家，過千萬元的也只有十多家。全國基因工程藥物總銷售額不及美國甚至日本一家中等公司的年產(chǎn)值。從企業(yè)自身研發(fā)投入上看，多數(shù)跨國公司開發(fā)費(fèi)都占其銷售收入的10%以上，有的甚至高達(dá)30%。從籌資規(guī)模上看，歐美國家的風(fēng)險投資機(jī)制較為完善，外國公司實行資本化運(yùn)營，籌資能力較強(qiáng)。截至1997年，美國對生物技術(shù)的投資已超過500億美元，而且還在以每年追加50億美元的速率促進(jìn)生物技術(shù)的發(fā)展，而我國總投入只在60億元人民幣左右，還不及國外大公司一個基因藥物_年的銷售收人。另外，無論是在銷售網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)、運(yùn)行機(jī)制和效率，還是在市場渠道的開發(fā)經(jīng)驗方面，國內(nèi)制藥企業(yè)都與國外公司存在較大差距。

但是，我們也應(yīng)該看到，近幾年國內(nèi)部分制藥企業(yè)已加大投入，具有獨(dú)立研發(fā)能力。盡管我國生物制藥業(yè)起步較晚，但起點相對較高，關(guān)鍵性設(shè)備均從國外引進(jìn)，特別是在上游、中試方面與國外差距較小，這些為我國生物制藥企業(yè)提供了可利用的客觀條件。

現(xiàn)對國內(nèi)銷量大、有較好臨床療效的重點產(chǎn)品重點進(jìn)行分析：

(1)促紅細(xì)胞生成素：是目前世界范圍內(nèi)臨床療效最顯著、銷售額最可觀的一種生物技術(shù)產(chǎn)品。這幾年銷售額直列該類產(chǎn)品的前3名，年增長率超過10%。國內(nèi)已有近10家企業(yè)開發(fā)成功，并獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗。但該產(chǎn)品在國內(nèi)市場的銷量沒有在西方國家大，估計在10億～20億元人民幣�，F(xiàn)在國內(nèi)市場上銷售占主導(dǎo)地位的廠家為美國安靜公司和日本東凌公司。該領(lǐng)域的主要利潤被規(guī)�；�生產(chǎn)的外資企業(yè)獲取。

(2)干擾素：目前國內(nèi)有20多家公司從事基因工程干擾素的生產(chǎn)和銷售，全球的銷售額在20億美元左右。由于國內(nèi)干擾素市場已趨飽和，因此今后幾年可能會出現(xiàn)弱增長或負(fù)增長，但由于適應(yīng)癥不斷增加，仍會給商家?guī)�來較大的收獲。我國生產(chǎn)規(guī)模大的企業(yè)為民營企業(yè)沈陽三生、科興集團(tuán)和海王生物。該領(lǐng)域的主要利潤被有規(guī)模化生產(chǎn)的民營企業(yè)獲取。

(3)人胰島素：該產(chǎn)品1982年上市，是最早上市的生物技術(shù)藥物，市場容量巨大。據(jù)保守估計，我國現(xiàn)有糖尿病患者3000萬，且每年以20%左右的速度增長，人胰島素比從動物臟器提取的胰島素療效更確切，市場前景光明。通化東寶是首家在中國生產(chǎn)基因人胰島素并率先成功出口基因工程藥物的公司，也是國內(nèi)獨(dú)家規(guī)�；�生產(chǎn)基因人胰島素的公司，該產(chǎn)品將給公司帶來很大的經(jīng)濟(jì)效益。

(4)集落刺激因子(GSF)：從國內(nèi)情況看，GSF系列的市場預(yù)計大于EPO，市場前景非常樂觀。國內(nèi)大約有十幾家企業(yè)拿到了GM-GSF生產(chǎn)批號，市場競爭激烈。但該產(chǎn)品市場容量較大，前景仍可看好。

(5)人生長激素：該產(chǎn)品屬上市較早的生物技術(shù)藥物，但由于適應(yīng)癥范圍較小，市場也較小，近年來的銷售額一直較穩(wěn)定。

(6)基因工程乙肝疫苗：國內(nèi)主要有天壇生物和深圳康泰公司具備基因工程乙肝疫苗生產(chǎn)技術(shù)(從美國默克公司引進(jìn))，兩家公司的規(guī)模在全國居于領(lǐng)先地位。其他生產(chǎn)廠家生產(chǎn)技術(shù)與規(guī)模較小。合資企業(yè)史克必成在基因工程乙肝疫苗市場也占據(jù)了一定的市場份額。

■國內(nèi)企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)與出路

(一)強(qiáng)勢和機(jī)會

以現(xiàn)代生物技術(shù)為主的生物制藥是21世紀(jì)最具發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)業(yè)，我國生物制藥經(jīng)過20世紀(jì)90年代的發(fā)展已初步具備產(chǎn)業(yè)規(guī)模。近年來，國家高度重視生物技術(shù)的發(fā)展并出臺相應(yīng)的政策，給我國生物醫(yī)藥的發(fā)展帶來了活力和機(jī)遇。去年發(fā)生的SARS疫情也促進(jìn)了我國對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投入，給生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展帶來機(jī)遇。目前相關(guān)企業(yè)正在加緊研發(fā)對病毒感染有效的干擾素新劑型，給因為價格戰(zhàn)而蒙上陰影的生物技術(shù)板塊帶來一些新的希望。

(二)弱勢和挑戰(zhàn)

我國生物制藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在嚴(yán)重的問題，如資金投入少，研制開發(fā)力量薄弱，技術(shù)創(chuàng)新落后；在藥品開發(fā)與生產(chǎn)上重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重；力量分散，企業(yè)規(guī)模小，整體生產(chǎn)現(xiàn)代化水平不高，設(shè)備落后；市場開發(fā)理念失常，缺乏品牌意識；企業(yè)管理相對滯后，技術(shù)兼經(jīng)營性人才匱乏；企業(yè)相互之間缺乏交流和合作。

目前，全世界排行前十位的制藥公司已全部進(jìn)入中國市場，排名前25位的制藥企業(yè)中有15家在中國設(shè)有辦事處機(jī)構(gòu)。這些企業(yè)在中國加入WTO后，從政策上可能獲得“準(zhǔn)國民待遇”，對我國生物制藥行業(yè)造成沖擊。

(1)進(jìn)口藥品。從進(jìn)口關(guān)稅看，目前藥品制劑的進(jìn)口關(guān)稅為20%。加入WTO后，10年內(nèi)將降低到6.5%的水平，國內(nèi)生物制藥企業(yè)將逐漸失去靠關(guān)稅政策保護(hù)的競爭力。

(2)外資企業(yè)的直接進(jìn)人。國外生物制藥企業(yè)在國內(nèi)獨(dú)資或合資建廠明顯增多。他們依靠資金和技術(shù)優(yōu)勢，對我國正在發(fā)展的生物制藥業(yè)產(chǎn)生了巨大的沖擊。

(3)國外的新藥開發(fā)。由于我國新藥研制投入的嚴(yán)重不足，導(dǎo)致新產(chǎn)品的研制缺乏競爭力，新藥開發(fā)進(jìn)展緩慢。同樣研制一種新藥，一旦國外競爭對手搶先申報藥品專利權(quán)，就會使國內(nèi)企業(yè)的前期開發(fā)投資落空。

(4)國外公司市場開發(fā)的優(yōu)勢。國外許多大公司在新產(chǎn)品進(jìn)入市場頭幾年都以巨額投資培育市場，并且可以在長時間不盈利的情況下繼續(xù)生存，這是中國公司無法相比的。

(5)知識產(chǎn)權(quán)糾紛。由于我國大多數(shù)生物藥品為仿制品，加入WTO后存在兩個方面的問題：一是產(chǎn)品出口受限；二是仿制專利產(chǎn)品的做法將會受到限制。

(三)風(fēng)險

(1)我國生物制藥行業(yè)最大的風(fēng)險是如果不能及時開發(fā)出自己的產(chǎn)品，就會淪為國外企業(yè)產(chǎn)品的出口國。

(2)據(jù)權(quán)威專家預(yù)測，自從加入WTO后，我國生物技術(shù)藥品的發(fā)展趨勢是國內(nèi)生物制藥企業(yè)將逐漸失去靠關(guān)稅政策保護(hù)的競爭力。

(3)低水平的重復(fù)建設(shè)使生物醫(yī)藥市場展開了激烈的價格戰(zhàn)，從而使生物技術(shù)板塊的發(fā)展蒙上了陰影。

研究發(fā)現(xiàn)，我國的生物醫(yī)藥行業(yè)由于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)比較薄弱、具有知識產(chǎn)權(quán)的獨(dú)家產(chǎn)品少，因此市場很快就陷入了價格戰(zhàn)，給生物制藥企業(yè)以沉重的打擊，生物制藥板塊也一蹶不振。人們對生物技術(shù)的投資興趣明顯減弱，201*年風(fēng)險資金對生物技術(shù)領(lǐng)域的投資更是降到了近5年的最低點。

(四)發(fā)展方向

進(jìn)行創(chuàng)仿結(jié)合，才有可能獲得長足的發(fā)展，國內(nèi)生物制藥企業(yè)應(yīng)該立足創(chuàng)新，從以下方面加以突破。

(1)草藥有效生物活性成分的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，服用后能被人體大量、快速吸收，達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)功能。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成分，發(fā)展具有中國特色的生物技術(shù)前景廣闊。

(2)改造抗生素工藝技術(shù)。目前各類藥物中，抗生素用量最大，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，培育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)——青霉素�；�酶固定技術(shù)工藝生產(chǎn)半合成青霉素，加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。

(3)開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點是干擾素、生物激素與TPA等。

(4)開發(fā)靶向藥物。以開發(fā)腫瘤藥物為重點，解決目前治療腫瘤藥物“敵我不分”的問題。

(5)發(fā)展氨基酸工業(yè)。主要對傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改造，應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)。

(6)人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)。目前單克隆抗體多為鼠源性抗體，注射人體后會引起抗體(抗抗體)或“激發(fā)”免疫反應(yīng)。目前國外已開始研究噬菌體抗體技術(shù)、嵌合抗體技術(shù)、基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題。

(7)血液制品替代品的研究與開發(fā)。由于人血難免被各種病源體污染，如艾滋病毒及乙肝病毒等，所以，利用基因工程開發(fā)血液替代品的市場前景引人關(guān)注。

第五課、生物制藥：春天還有多遠(yuǎn)？

當(dāng)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)濟(jì)到底是不是泡沫的爭論逐漸平息之后，人們開始關(guān)注下一個風(fēng)險投資的熱點，生物技術(shù)由此浮出水面。正如比爾蓋茨的預(yù)言所說：下一個首富可能是從事生物技術(shù)的投資者。

本報記者劉景燕我國的生物技術(shù)特別是在產(chǎn)業(yè)化水平上與美國等發(fā)達(dá)國家有很大差距，但不少業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，只要國家相關(guān)政策制定者、金融投資者、產(chǎn)業(yè)內(nèi)部技術(shù)和管理人員以及產(chǎn)品營銷和市場整體運(yùn)作水平等方面逐漸成熟，若干年后生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)將有可能成為最先趕上甚至超過發(fā)達(dá)國家的一個經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域。

差距帶來發(fā)展機(jī)遇在發(fā)達(dá)國家，醫(yī)藥工業(yè)已成為蓬勃發(fā)展的龐大產(chǎn)業(yè)，而隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)愈來愈成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的焦點。目前美國和歐洲分別擁有生物技術(shù)公司1300家和200家，有人預(yù)測到2025年美國生物技術(shù)市場的貿(mào)易額將達(dá)到25200億美元，歐洲國家在5年內(nèi)也將達(dá)到3360億美元，日本到201*年將達(dá)到2080億美元。

國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨大的經(jīng)濟(jì)效益來源于創(chuàng)新，發(fā)達(dá)國家現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都擁有自己實力雄厚的研究機(jī)構(gòu)，通常每年投入的經(jīng)費(fèi)占全部銷售額的15％－20％，而美國每年用于研究開發(fā)生物藥品的投入占總投資額的60％－70％。每個大型醫(yī)藥公司都有自己的“拳頭產(chǎn)品”，單個產(chǎn)品的年銷售額就可達(dá)到十億至幾十億美元。公司擁有這些產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)，國家給予專利保護(hù)，產(chǎn)品可以在10年或更長時間內(nèi)獨(dú)占市場，一個產(chǎn)品就可贏得豐厚的利潤，再從利潤中拿出巨額資金投入研究開發(fā)新的具有知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，周而復(fù)始形成良性循環(huán)。

我國的醫(yī)藥企業(yè)規(guī)模小而分散，基本不具備自己創(chuàng)新藥物的開發(fā)能力，生產(chǎn)的產(chǎn)品基本是引進(jìn)仿制產(chǎn)品，重復(fù)開發(fā)投資現(xiàn)象也非常嚴(yán)重，惡性競爭必然帶來效益低下的狀況。我國藥品進(jìn)口額呈逐年上升趨勢，三資企業(yè)產(chǎn)品銷售額也在逐年增長，一份國外研究報告中指出：“如果政府不干預(yù)，中國的醫(yī)藥市場將在5年內(nèi)完全被國際醫(yī)藥大公司操縱�！�

沈陽三生制藥股份有限公司董事長兼總裁婁丹在談到這個話題時說，有差距并不意味著沒有機(jī)會，三生很早就看到了國內(nèi)研發(fā)能力與國際現(xiàn)代生物技術(shù)水平之間的巨大差距，所以他們把目光轉(zhuǎn)向與國際合作，并在美國設(shè)立研發(fā)中心，這一舉措使三生公司受益匪淺。該公司在國內(nèi)獨(dú)立開發(fā)干擾素和白細(xì)胞介素－2時，分別用了9年和11年時間，而三生設(shè)在美國的研究開發(fā)中心開發(fā)成功重組紅細(xì)胞生成素，耗時僅4年半。現(xiàn)在三生正在開發(fā)的國家一類新藥血小板生成素已與美國的開發(fā)進(jìn)程齊頭并進(jìn)。

據(jù)北京大學(xué)副校長、從事生物工程研究的陳章良教授分析：政府從上到下對生物技術(shù)研究開發(fā)的支持和政策扶持；國內(nèi)各大企業(yè)（包括民營企業(yè)）對生物技術(shù)的關(guān)注和資金投入；我國金融界積極參與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，尤其是許多上市公司都參與了生物技術(shù)的開發(fā)；而我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域目前已經(jīng)匯集了一批自己培養(yǎng)和從國外歸來的具有高學(xué)歷、高素質(zhì)的科學(xué)家和企業(yè)家，這四方面的因素對于我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展起到了很重要的作用。

生物制藥如何體現(xiàn)產(chǎn)品價值

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)從研發(fā)直至產(chǎn)品上市是一個系統(tǒng)工程，需要有科學(xué)頭腦的企業(yè)家和懂得“經(jīng)營”的科學(xué)家共同完成才能實現(xiàn)產(chǎn)品價值的最大化。美國大洋生物技術(shù)公司董事長兼金賽獅生物技術(shù)開發(fā)有限公司董事長胡放博士將生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)形容為一個鏈條，他說，整個鏈條應(yīng)相互適應(yīng)，任何環(huán)節(jié)存在限速因素都將導(dǎo)致整個系統(tǒng)的減速。作為生物制藥企業(yè)的決策者的任務(wù)就是如何使自己的企業(yè)與整個鏈條匹配，找到“出口”和“入口”。該公司副總經(jīng)理卓冰認(rèn)為，生物技術(shù)產(chǎn)品在整個鏈條的不同環(huán)節(jié)有相應(yīng)的市場定位，一是產(chǎn)品市場，即出售最終的生物醫(yī)藥產(chǎn)品；二是技術(shù)市場，即通過轉(zhuǎn)讓、貿(mào)易等手段，投資獲得回報；三是資本市場，通過上市等方式體現(xiàn)公司的價值，而投資家、風(fēng)險投資公司就是這個市場的顧客。

北京北聯(lián)聯(lián)合藥業(yè)有限公司總經(jīng)理宋東光女士把生物制藥產(chǎn)業(yè)的鏈條更具體地加以了表述（見附表）。在不同時期注入資金以及獲得的回報都會不一樣，總的來說，越早進(jìn)行投入的資金要求越小、承擔(dān)的風(fēng)險越大、獲取回報的周期越長，但收益也有可能最大種子期與創(chuàng)立期投資比例為1:100。宋總認(rèn)為，種子期是生物醫(yī)藥企業(yè)投資的最佳時機(jī)，而券商投資比較好的時機(jī)在創(chuàng)立期。

風(fēng)險投資對于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)意義重大

在世界各地的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中，風(fēng)險投資都起到極其重要的作用。生物醫(yī)藥行業(yè)是北京科技風(fēng)險投資股份有限公司的重點投資領(lǐng)域之一，該公司副總裁張小軍先生在分析我國生物醫(yī)藥行業(yè)的前景時認(rèn)為，我國的研發(fā)力量與發(fā)達(dá)國家相比非常薄弱，這正為風(fēng)險投資的介入創(chuàng)造了良好的時機(jī)。他同時指出，未來企業(yè)之爭是技術(shù)、速度、反映能力及規(guī)�；�經(jīng)營之爭，企業(yè)開發(fā)的新產(chǎn)品必須迅速進(jìn)入市場并獲得利潤才能轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，高科技的技術(shù)發(fā)展性決定了一項產(chǎn)品如果不能及時進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作很快就會被淘汰。所以，營銷能力也有可能成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)完成產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作中的阻礙，國際知名的生物技術(shù)公司在市場上摸爬滾打幾十年，一個產(chǎn)品可以做到幾十億美元，國內(nèi)制藥廠傳統(tǒng)的自己做藥自己賣的經(jīng)營方式將面臨失敗。把自己企業(yè)不擅長的環(huán)節(jié)“外包”出去，與風(fēng)險投資公司實現(xiàn)戰(zhàn)略性聯(lián)盟是必然趨勢。

不過，三生制藥公司總裁婁丹教授也提到另一方面的考慮，他認(rèn)為，在生物技術(shù)方面的投資風(fēng)險是雙向的，對專業(yè)化的風(fēng)險投資者來說，較高的商業(yè)回報自然意味著較高的風(fēng)險系數(shù)，而中小型高科技企業(yè)會考慮國際風(fēng)險資金投入以后，相對自主的高成長性可能會受到一定程度改變的風(fēng)險。不過，國內(nèi)二板市場的建立，會為我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來更大的機(jī)遇。

目前，我國已經(jīng)制定了明確的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)技術(shù)政策，已有200多個單位在從事生物技術(shù)研究，有140多家生物技術(shù)公司正在從事生物醫(yī)藥制品的開發(fā)。由于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資回報周期為5年至8年，而我國進(jìn)入生物工程領(lǐng)域的時間尚短，回報的周期尚未到來，目前既沒有成功的經(jīng)驗也沒有失敗的教訓(xùn)。不過，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，二十一世紀(jì)的前幾年將是我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)捷報頻傳的季節(jié)，屆時我們也將迎來生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的春天。

六課、未來10年的生物制藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)分析

吳梧桐

生物技術(shù)與生物制藥聯(lián)合企業(yè)的發(fā)展正日益全球化，在生物技術(shù)企業(yè)發(fā)展中美國位居世界榜首。正在研究開發(fā)的生物技術(shù)藥物品種63%在北美，25%在歐洲，7%在日本，5%在世界其它地方。生物技術(shù)藥品市場45%在美國，28%在歐洲，37%在世界各地，我們通過對各國生物技術(shù)及其產(chǎn)品的專利申請分析進(jìn)一步表明歐美在生物技術(shù)的研究開發(fā)中占有很大比重。見表1［1］。

表1世界生物技術(shù)專利分布

1生物技術(shù)制藥工業(yè)發(fā)展動態(tài)

地區(qū)或國家生物技術(shù)專利藥物專利人DNA序列專利/%5919175100/%5133124100/%4024333100美國(USA)歐洲(Europe)日本(Japan)其它(Other)總計(Total)生物技術(shù)工業(yè)經(jīng)過25年努力，創(chuàng)造了35種重要治療藥物，年銷售額已超過70億美元。全球已有生物技術(shù)制藥公司201*多家，其中美國有1300家，歐洲有700家。1997年美國的生物技術(shù)研究與開發(fā)費(fèi)用為76億美元、歐洲為18億美元。生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)為美國創(chuàng)造了12萬個就業(yè)機(jī)會，在歐洲提供了2.75萬個就業(yè)機(jī)會，而且未包括其相關(guān)支撐產(chǎn)業(yè)與制藥行業(yè)。已有20%的美國生物技術(shù)制藥公司股票上市，也有相當(dāng)比例的歐洲生物技術(shù)制藥公司的股票上市，獲利的生物技術(shù)公司正在逐年增加。

有10大因素影響生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展投資決策，包括市場機(jī)遇、專利保護(hù)、協(xié)調(diào)環(huán)境(如新藥審批速度)、市場競爭、消費(fèi)者接受程度、勞工技能、技術(shù)轉(zhuǎn)換機(jī)制、資金運(yùn)作、研究和開發(fā)的水平與規(guī)模及對發(fā)明創(chuàng)造的支持途徑等。美國為此出臺了一系列優(yōu)惠政策，如專利保護(hù)期由17年延長到20年，專利申請后即生效。FDA加快新藥審批速度，由1986年的35個月加快到1996年的16個月。稅收與科研投入也有較多優(yōu)惠政策，因此新藥上市速度明顯加快，1986年FDA批準(zhǔn)20個新藥，1996年批準(zhǔn)了56個新藥，從而促使美國主要制藥公司的市場資本自1990年以來已猛增4倍多［2］。

到下世紀(jì)初生物技術(shù)藥物的種類數(shù)目尚不會超過一般藥物的總數(shù)，但生物技術(shù)制藥公司總數(shù)將超過前10年的6倍。目前主要生物技術(shù)公司多分布在美國，如Amgen,Geneticsinstitute,Genzyme,Genentech和Chiron，還有Biogen也發(fā)展較快。1987年尚沒有一種重組DNA藥物進(jìn)入世界藥品銷售額排名前列表，但到1996年已有多種生物工程藥物榜上有名。如Epogen排名第15位，Neupogen排名第24位，Procrit排名第26位，Humulin排名第31位。進(jìn)入各個研究階段的生物技術(shù)藥物品種數(shù)目已超過非生物技術(shù)藥物。生物技術(shù)藥物已占有美國藥品銷售額的10%，1997年總銷售額為80億美元，從1993～1995年，年增長率分別為18.9%，17.5%和14.8%。生物技術(shù)藥品銷售額還會急劇上升。迄今已有大約75個生物技術(shù)藥物通過審批進(jìn)入市場，其中有些是同種藥物的不同劑型。已有6種生物技術(shù)藥物年銷售額超過5億美元但還沒有一種生物技術(shù)藥物進(jìn)入世界藥品銷售額的前10名［3］。

已經(jīng)上市的生物技術(shù)藥物主要含3大類，即重組治療蛋白質(zhì)、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體。據(jù)美國PhRMA協(xié)會生物技術(shù)組織報告，1995年16種主要生物技術(shù)藥物的總銷售額為68.62億美元，見表2。

表216種生物技術(shù)藥物銷售情況

生物藥品名稱抗CD3MAbDNaseEPO因子ⅧG-CSF葡萄糖腦苷酯酶GM-CSFGPⅡb/ⅢaMAbB型肝炎疫苗人生長激素人胰島素生長不良，腎功能不全4.50B型肝炎10.00血管造形術(shù)中血凝塊1.30Gaucher氏病2.15適應(yīng)性年銷售額(億美元)移植排斥囊性纖維變性貧血血友病嗜中性白細(xì)胞減少癥0.801.1116.502.509.36骨髓移植0.41糖尿糖7.人白細(xì)胞介素-2α-干擾素β-干擾素γ-干擾素tPA總計腎癌0.40癌癥，肝炎多發(fā)性硬化肉芽腫病心力衰竭/栓塞/中風(fēng)7.002.550.043.0068.62估計到201*年將有100種生物技術(shù)藥品上市(1994年18種)，總銷售額超過200億美元。重點品種有EPO(22億美元)，hHG(15億美元)，insulin(14億美元)，GM-CSF(13億美元)。1996年又上市7個新品種：因子Ⅶa(Novo公司，血友病)，GonalF(Aras-serono公司的folitropinalfa,生殖過程)，Puregon(organon公司的follitropinbeta生殖過程)，Humalog(Lilly公司的insulinlispro糖尿病)，Avonex(Biogen公司，甲肝疫苗)，Nateplase(三井/持田公司的溶栓藥)，和(ReteplseBoehringerMannhein的溶栓藥)。

2未來10年的生物技術(shù)藥物

生物技術(shù)藥物(biotechdrugs)或稱生物藥物(biopharmaceutics)已廣泛用于治療癌癥、艾滋病、冠心病、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性和一些罕見的遺傳疾病。生物技術(shù)藥物的原始材料是細(xì)胞及其組成分子。重點是應(yīng)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白、多肽、酶、激素、疫苗、細(xì)胞生長因子及單克隆抗體等，主要產(chǎn)品類型為疾病治療劑、診斷試劑、預(yù)防藥物與獸用治療劑。據(jù)Parexel′spharmaceuticalR&Dstatisticalsourcebook報告，已有723種生物技術(shù)藥物正在進(jìn)行通過FDA審批(包括Ⅰ～Ⅲ期臨床及FDA評估)，還有700種藥物在早期研究階段(研究與臨床前)，有200種以上產(chǎn)品已到最后批準(zhǔn)階段(Ⅲ期臨床與FDA評估)。根據(jù)ConsultingResourcesCorporation統(tǒng)計，生物技術(shù)藥物的銷售規(guī)模將從1996年的100億元擴(kuò)大到201*年的320億美元。治療藥物平均年增長16%，診斷藥物年增長9%，將達(dá)到40億美元。

在284種開發(fā)的生物技術(shù)藥物中有2/5用于多種腫瘤的治療，如腦瘤、直腸癌和乳腺癌。發(fā)展最快的是基因治療劑，美國FDA已批準(zhǔn)100多個基因治療方案進(jìn)入臨床試驗�；�因治療的主要對象是囊性纖維變性、癌癥、艾滋病及Gaucher′s癥。phRMA主席GeraldJMossinghoff預(yù)言，再過10年，生物技術(shù)將使許多老年性疾病得到治療，是新藥“黃金時代”的新開端。

開發(fā)中的生物技術(shù)疫苗迅速增加，年增加品種達(dá)44%(達(dá)66種)，用于癌癥、艾滋病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鐮刀形貧血、骨質(zhì)疏松癥、百日咳、多發(fā)性硬化癥、生殖器皰疹、乙型肝炎及其它感染性疾病。最近生物技術(shù)藥物還試用于普通感冒、帕金森氏癥、遺傳性慢性舞蹈癥。

快速基因測序技術(shù)的進(jìn)展，使診斷工具日益專一、快速，檢測有關(guān)疾病的發(fā)病基因使疾病診斷進(jìn)入一個新階段。如hMLHI基因與30%繼發(fā)性腫瘤相關(guān)，P53基因涉及到近一半的腫瘤。Alzheimer′s高膽固醇癥與精神分裂癥基因診斷研究也已取得進(jìn)展。有些疾病，如腫瘤與心臟病是多基因性的疾病，因此一種疾病一種藥物的治療模式已愈來愈行不通，針對個體發(fā)病的基因型差異選用特殊治療手段將會誕生新的醫(yī)藥市場。10年內(nèi)基因操作將從占近代疾病檢查中的0.5%擴(kuò)大到占全部診斷檢查的8%，到201*年基因操作將達(dá)到20億美元的市場效益。今后10年生物技術(shù)將對當(dāng)代重大疾病治療劑創(chuàng)造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域。主要涉及下列醫(yī)療領(lǐng)域［5］。

2.1腫瘤在全世界腫瘤死亡率居首位，美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬，死于腫瘤者達(dá)54.7萬。用于腫瘤的治療費(fèi)用1020億美元。腫瘤是多機(jī)制的復(fù)雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導(dǎo)向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應(yīng)用基因治療法治療腫瘤(如應(yīng)用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)。有一種腫瘤疫苗已進(jìn)入Ⅰ期臨床，其工藝是從患者中取出腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)入GM-CSF基因，在患者化療后，用此疫苗進(jìn)行連續(xù)治療。

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進(jìn)入臨床試驗［6］。其中之一是Bryostatins，它是一種天然產(chǎn)物，為大環(huán)內(nèi)酯化合物，由海洋生物苔蘚蟲分離獲得。人工合成的化合物為仿膠原蛋白含羥胺結(jié)構(gòu)的小分子化合物，已進(jìn)入臨床試驗的有BB-94和BB-2516，前者水溶性較差，后者水溶性良好，可供口服使用［6］。

2.2神經(jīng)退化性疾病

老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長因子rhIGF-1已進(jìn)入Ⅲ期臨床。它是一種神經(jīng)促進(jìn)因子，有助于帕金森氏患者保持腦功能和延長壽命，還在加緊研究促進(jìn)神經(jīng)生長因子分泌的小分子作為這類疾病的有效治療劑。GDNF(膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子)是由膠質(zhì)源細(xì)胞株(glial-cell-line)產(chǎn)生的促神經(jīng)生長的因子，已在進(jìn)行臨床試驗，結(jié)果表明GDNF能保持帕金森氏癥患者的腦細(xì)胞活性。

神經(jīng)生長因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

美國每年有中風(fēng)患者60萬，死于中風(fēng)的人數(shù)達(dá)15萬。中風(fēng)癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，Cerestal已證明對中風(fēng)患者的腦力能有明顯改善和穩(wěn)定作用，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重組tPA)用于中風(fēng)患者治療，可以消除癥狀30%。

2.3自身免疫性疾病

許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E用于治療哮喘，已進(jìn)入Ⅱ期臨床;Cetor′s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達(dá)80%。Chiron公司的β-干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。LaJolla公司研制的LJP394用于治療紅斑狼瘡已進(jìn)入Ⅱ，Ⅲ期臨床。LJP349是一種具有抗原決定簇基因的DNA片段，能與β細(xì)胞表面抗體結(jié)合。還有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)�入患者的皮膚細(xì)胞，再將細(xì)胞注入人體，使工程細(xì)胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。

應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)構(gòu)建融合蛋白，產(chǎn)生多種新型免疫活性分子，如CH925是IL-6/IL-2的融合蛋白，除具有IL-6與IL-2的活性外，還具有促紅系細(xì)胞形成活性。又如PLXY321是GM-CSF/IL-3的融合蛋白，它對IL-3受體具有更強(qiáng)親和力，且具有EPO功能。

2.4冠心病

美國有100萬人死于冠心病，每年治療費(fèi)用高于1170億美元。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業(yè)的重要增長點。Centocor′sReopro公司應(yīng)用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復(fù)心臟功能取得成功，這標(biāo)志著一種新型冠心病治療藥物的延生。Michigan醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用基因療法去阻止冠脈栓塞也很有特色。

基因組科學(xué)的建立與基因操作技術(shù)的日益成熟，使基因治療與基因測序技術(shù)的商業(yè)化成為可能，正在達(dá)到未來治療學(xué)的新高度。1995年美國在研的100個臨床研究項目中，有597個課題與基因轉(zhuǎn)移有關(guān)�；�因治療用于治療腫痛、肝炎、艾滋病、老年癡呆、帕金森氏癥和遺傳性疾病，如囊性纖維變性、鐮刀型貧血、血友病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和高膽固醇血癥等。估計到201*年基因治療可形成70億美元的收入，美國已有30多個基因治療公司，如NIH與JohnsHopkins大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)P53腫瘤抑制基因不僅能抑制DNA復(fù)制，而且也能刺激受損DNA修復(fù)。今后10年，基因治療會形成一個大市場。

轉(zhuǎn)基因技術(shù)用于構(gòu)造轉(zhuǎn)基因植物和轉(zhuǎn)基因動物，已逐漸進(jìn)入產(chǎn)業(yè)階段，用轉(zhuǎn)基因綿羊生產(chǎn)蛋白酶抑制劑ATT，用于治療肺氣腫和囊性纖維變性，已進(jìn)入Ⅱ，Ⅲ期臨床，預(yù)計201*年上市。用轉(zhuǎn)基因綿羊生產(chǎn)人乳鐵蛋白，預(yù)計201*年可進(jìn)入市場。將霍亂菌B蛋白基因轉(zhuǎn)入馬鈴薯所得霍亂疫菌，每天食用100g，7d即可獲得免疫力。大量的研究成果表明轉(zhuǎn)基因動、植物將成為未來制藥工業(yè)的另一個重要發(fā)展領(lǐng)域。

生物技術(shù)藥物的創(chuàng)新性正在進(jìn)一步提高，1997年比1996年有關(guān)生物制藥公司向FDA申請的新化學(xué)實體(NCE)又增加了兩倍。在下個10年這些熱門技術(shù)可以促進(jìn)更多新藥的誕生，這也是生物技術(shù)在制藥領(lǐng)域的研究熱點。今后10年對生物技術(shù)藥物的創(chuàng)新與發(fā)展具有重大影響的10大關(guān)鍵技術(shù)及正在開發(fā)的生物藥物品種類型［7］，見表3、表4。

表310大熱門生物技術(shù)

3下一個10年的熱門藥物生物技術(shù)

技術(shù)組合化學(xué)新穎性技術(shù)新穎性成熟領(lǐng)域前導(dǎo)物綜合鑒定技術(shù)新生技術(shù)核糖酶抗體酶新生技術(shù)新生技術(shù)藥學(xué)基因組科學(xué)發(fā)展領(lǐng)域蛋白質(zhì)工程發(fā)展領(lǐng)域基因治療發(fā)展領(lǐng)域藥物設(shè)計與人工智能新生技術(shù)技術(shù)功能抗原新生技術(shù)糖類治療劑發(fā)展領(lǐng)域表4正在研究開發(fā)的生物技術(shù)藥物類型

領(lǐng)域單克隆體疫苗基因治療白介素干擾素生長因子開發(fā)藥物品種7862281110106領(lǐng)域人生長激素開發(fā)藥物品種54332156組織纖溶酶原激活劑凝血因子集落細(xì)胞刺激因子促紅細(xì)胞生成素SOD其他重組可溶性受體反義藥物6總數(shù)284重組藥物的新劑型研究對生物技術(shù)制藥工業(yè)的產(chǎn)業(yè)化也具有重大推動作用。盡管已有許多重組藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但對它們的劑型研究卻顯得很不夠。

此外，這類藥物在口服時存在生物利用度低，物理化學(xué)穩(wěn)定性差，體內(nèi)半衰期短等缺點，致使它們常常只能采用頻繁地注射給藥，其使用與保存也十分不便。通過劑型改良可以克服這些缺點。對提高療效，減少不良反應(yīng)十分有效。應(yīng)用可降解的多聚物將重組蛋白類藥物制成緩釋放微囊是一種有效的新劑型。蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑的研究也促進(jìn)了這類劑型的發(fā)展，如每月使用一次的人生長素長效制劑已進(jìn)入臨床。這種制劑的優(yōu)點是劑量小，給藥次數(shù)少，使原先難于商品化的品種進(jìn)入工業(yè)化。常見的緩釋微囊劑型有固體制劑與液體制劑，見表5［5］。

表5重組人體治療蛋白生物可降解制劑的穩(wěn)定性

A.蛋白質(zhì)微囊液體劑型蛋白質(zhì)穩(wěn)定策略包封率/%＞90蛋白質(zhì)釋放未報道30d＜75%32d，＞40%γ-干擾素蛋白質(zhì)與海藻糖進(jìn)行乳化生長激素蛋白質(zhì)與海藻糖進(jìn)行乳化92～98促紅細(xì)胞羥丙基-β環(huán)狀右旋糖苷和牛生成素血清白蛋白84未報道神經(jīng)生長與羧甲基右旋苷和牛血清白＜60因子GM-CSF蛋白進(jìn)行乳化無未報道生物活性蛋白釋放免疫反應(yīng)與生物活性釋放超過30d＜50%生物活性超過20d未報道生物活性釋放超過30天與明膠一起乳化未報道神經(jīng)生長因子白間素-1與牛血清白蛋白一起乳化未報道胰島素?zé)o與多聚物一起乳化＜40未報道大腦神經(jīng)因子B.蛋白質(zhì)微囊固體劑型蛋白質(zhì)穩(wěn)定策略包封率/%100蛋白質(zhì)釋放99%促紅細(xì)胞蛋白質(zhì)與(NH4)2OS4復(fù)合凍生成素神經(jīng)生長因子干無94未報道免疫活性蛋白釋放未報道在28d，98%在體內(nèi)5周50%生物活性釋放在21d、93%α-干擾素與鋅制成蛋白微囊復(fù)合物未報道蛋白與海藻糖、甘露醇10097100生長激素生長激素與鋅制成蛋白微囊復(fù)合物β-干擾素?zé)o無100內(nèi)皮生長因子生物活性釋放85%未報道35d，回收生物活力100%轉(zhuǎn)化生長蛋白與去礦物質(zhì)的骨質(zhì)和甘未報道因子-β胰島素白介素-2露醇復(fù)合凍干無與人血清白蛋白乳化90未報道總之，綜合多學(xué)科的努力，通過新技術(shù)的創(chuàng)立可以大大拓寬發(fā)明新藥的空間，增加發(fā)明新藥的機(jī)遇與速度。因為這些手段可以尋找快速鑒定藥物作用的靶，更有效地發(fā)現(xiàn)更多新的先導(dǎo)物化學(xué)實體，從而為發(fā)明新藥提供更加廣闊的前景。

第七課、全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)回顧與展望

基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程代表了近２０年來全球現(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展，其中６０％的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用

于醫(yī)藥工業(yè)，用以開發(fā)特色新藥或?qū)�傳統(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，也日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。作為生物工程研究開發(fā)和應(yīng)用領(lǐng)域中十分活躍、進(jìn)展迅速的生物制藥行業(yè)由此也成為與電子信息、新型材料、航天航空等并駕齊驅(qū)的熱門產(chǎn)業(yè)。

市場穩(wěn)步增長到201*年10月，全球醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中，醫(yī)藥市場年銷售總額達(dá)430億美元，成為各行業(yè)發(fā)展中增長最快的行業(yè)。其中生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中所占的比例和增長份額越來越突出。上世紀(jì)90年代以后，全球生物藥品銷售額以年均30%的速度增長，這個速度大大高于全醫(yī)藥行業(yè)年均不到10%的增長速度。生物技術(shù)藥品目前在全球藥品市場中占到9%。生物醫(yī)藥作為一個產(chǎn)業(yè)在發(fā)達(dá)國家已呈規(guī)模性發(fā)展。美國作為現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，生物技術(shù)市場資本總額超過400億美元，市場銷售逐年增長，1997年的銷售額為60多億美元，201*年銷售額超過100億美元，201*年在過去基礎(chǔ)上保持了平穩(wěn)增長，年增長率大約在20％以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快，據(jù)歐洲Frost＆Sullivan公司的最新市場研究報告估計，歐洲由于新產(chǎn)品的不斷上市和適應(yīng)癥的增加，EPO、集落刺激因子、干擾素、人體胰島素和人體生長素等領(lǐng)域的生物技術(shù)派生市場規(guī)模由1995年的23.4億美元增加到201*年的41.5億美元。英、法、德、俄羅斯等國生物技術(shù)藥品市場的發(fā)展，也顯示出了良好的成長性。

產(chǎn)業(yè)規(guī)�；�發(fā)展

目前，美國共有生物制藥公司約1400家，其中形成規(guī)模生產(chǎn)的有20多家公司。日本在生物技術(shù)的開發(fā)上僅次于美國，目前共有

生物制藥公司約600家，而且不斷加強(qiáng)世界市場的開拓，進(jìn)入歐洲和亞洲市場。歐洲在生物技術(shù)的開發(fā)上稍落后于日本，雖然近兩年來歐洲在生物技術(shù)的投入和新公司成立的數(shù)量上急速增長，目前歐洲的生物制藥公司約有300家，但還處于發(fā)展的初級階段。

R&D投入呈集中態(tài)勢

目前，國際生物藥品市場已呈現(xiàn)出投資熱、戰(zhàn)略聯(lián)盟日趨頻繁、新藥不斷出現(xiàn)等特點。從1992年至201*年的10年間，生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)成為資本比拼的競技場。從R&D費(fèi)用來看，其所占銷售收入的比例一直居高不下，保持在15%至20%之間。費(fèi)用則從1992年的11.5億美元猛增到32.1億美元，如果以廣義的新藥研發(fā)上市來統(tǒng)計，則單個新藥研發(fā)上市的費(fèi)用已從1976年的0.54億美元猛增到8.02億美元，增長了將近40倍！其中201*年歐美在藥物研發(fā)方面的投入高達(dá)451.84億美元。日本目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實踐已走在了世界前列，新加坡政府開始巨資啟動世界性生物醫(yī)藥科技園。醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)呈現(xiàn)出區(qū)域性和研發(fā)領(lǐng)域等方面的動態(tài)集中

企業(yè)并購帶來市場的重新洗牌

根據(jù)美國著名咨詢研究機(jī)構(gòu)厄恩斯特－揚(yáng)公司發(fā)表的全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)報告分析表明，201*年，在世界股市不振的情況下，全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)仍然從風(fēng)險投資公司、私人和股市募集了１００多億美元資金，201*年，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)仍成為投資者關(guān)注的熱點，并通過跨國合作、兼并和剝離等方式，使全球范圍內(nèi)的生物技術(shù)公司得以成長壯大。促進(jìn)全球醫(yī)藥－生物技術(shù)公司之間的合作，這種發(fā)展架構(gòu)出了生物技術(shù)和醫(yī)藥兩大產(chǎn)業(yè)之間有機(jī)結(jié)合的均勢。201*年，全球最大的生物制藥企業(yè)AMGEN宣布，擬將以160億美元收購IMMUNEX公司，這宗全球最具競爭力的兩家生物技術(shù)公司合并案，大大刺激了大型化學(xué)藥品制造企業(yè)經(jīng)營策略邊緣化和與生物制藥企業(yè)的結(jié)盟與戰(zhàn)略重組。

產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢展望

基因工程、組織工程、干細(xì)胞工程、基因芯片、基因治療等，任何一個新技術(shù)的誕生均為生物醫(yī)藥的發(fā)展帶來一場新的革命。并引起投資者、全球業(yè)界和各國政府的高度關(guān)注。展望未來，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將呈現(xiàn)以下發(fā)展趨勢。

1.全球化發(fā)展趨勢

目前，大型生物技術(shù)公司和大型制藥公司都將向全球擴(kuò)張，目的是最大程度開發(fā)其產(chǎn)品市場和在全球范圍內(nèi)尋求最佳的研發(fā)伙伴。同時希望在不同的國家上市，以獲得最大的投資。風(fēng)險資本將在全球?qū)ふ倚聶C(jī)遇。技術(shù)的研發(fā)通過互聯(lián)網(wǎng)共享數(shù)據(jù)庫和最新的生物技術(shù)信息。

2.政府支持力度加大政府支持是生物技術(shù)發(fā)展的最重要因素之一。許多國家的政府都將21世紀(jì)國家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展希望寄托在生物技術(shù)。如新加坡政府，將計劃在5年內(nèi)投入17億美元用于行業(yè)的建設(shè)，這一舉措吸引了許多西方的生物和制藥公司重新部署了研發(fā)和生產(chǎn)實施計劃。在美國，國家衛(wèi)生研究所(NIH)用于生物技術(shù)基礎(chǔ)研究的預(yù)算在今后5年內(nèi)要翻一番，達(dá)230億美元，全國超過40個州政府頒布新政策以鼓勵科學(xué)研究的商業(yè)價值的實現(xiàn)。在歐洲，許多國家如法國、愛爾蘭、芬蘭和丹麥都調(diào)撥專款以扶持生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。

3.市場前景十分廣闊

雖然生物技術(shù)藥品目前在全球1500億美元的藥品市場中僅占9%，但由于其能彌補(bǔ)化學(xué)藥品的根本缺陷，具有成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點，使之有極強(qiáng)的生命力和成長性。

未來市場前景廣闊的藥品將集中在以下5個類別中：單克隆抗體、反義藥物、基因治療藥物、可溶性蛋白質(zhì)類藥物和疫苗。其中單克隆抗體的市場需求最令人注目，當(dāng)前處于臨床試驗的各類單克隆抗體約100個，大致占所有正在研制的生物技術(shù)藥品數(shù)目的25%，目前全球單克隆抗體市場銷售額已達(dá)到40億美元。

4.技術(shù)研究領(lǐng)域趨于集中

國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向突出表現(xiàn)在克隆技術(shù)、用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子技術(shù)、艾滋病疫苗、藥物基因組學(xué)、人類基因組計劃、基因治療以及利用生物分子、細(xì)胞和遺傳學(xué)過程生產(chǎn)藥物和動植物變種的技術(shù)等方面。

從未來生物醫(yī)藥研究的熱點來看，疫苗、單克隆抗體、重組人體蛋白、基因治療、細(xì)胞療法和干擾素是研究與開發(fā)最為集中的領(lǐng)域。國際權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，201*年全球治療與診斷用抗體市場達(dá)到73億美元，預(yù)計將以16.6%的速度增長，到201*年可達(dá)157億美元。

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