中藥新藥研發(fā)工作的現(xiàn)狀及思考

中藥新藥研發(fā)工作的現(xiàn)狀及思考

【關(guān)鍵詞】中藥；新藥；標(biāo)準(zhǔn)化；規(guī)范化；研發(fā)

我國中藥的臨床應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，但中藥的臨床療效卻始終不能令人滿意，如何提高中藥的臨床療效，確保人民用藥安全有效已成為每個醫(yī)藥工作者共同面對的問題。本文著重從中藥新藥研發(fā)過程中存在的問題談幾點(diǎn)看法，僅供同行參考。

1新藥臨床欠缺實(shí)實(shí)在在的療效

在中藥新藥研制和評審中，重基礎(chǔ)(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))輕臨床的現(xiàn)象比較普遍，新藥臨床實(shí)驗的地位未得到應(yīng)有的重視。新藥上市后的臨床再評價更是稀有［1］。前幾年，我國每年都有上百種中藥新藥獲得批準(zhǔn)文號投入市場，新藥治療病種無所不及，甚為廣泛，而療效到底如何？卻值得我們反思。另外，新藥一旦獲得批準(zhǔn)文號，廠家和醫(yī)藥經(jīng)銷公司就會大做廣告、大力宣傳、擴(kuò)大藥物知名度，但多數(shù)品種往往名不副實(shí)，在市場上難以獲得持久生存，走走過場就銷聲匿跡，所以新藥品種經(jīng)常變換。所有這些情況表明中藥新藥欠缺實(shí)實(shí)在在的臨床療效。

2中藥臨床試驗未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化

臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗規(guī)范(GCP)的應(yīng)用對實(shí)現(xiàn)藥品的最終價值是極其重要的，由于我國傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨證施治理論重視整體的反應(yīng)及其癥狀的改善，病與證、癥，病種和病類，證名與證候等概念的稱謂非常復(fù)雜，常常引起理解各異，讓許多關(guān)心中藥的人“霧里看花”［2］，難于與國際接軌。因此，在實(shí)施GCP過程中，要注意與國際GCP慣例相統(tǒng)一，即以疾病的實(shí)際變化來評價藥物的作用，使中藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用大規(guī)模的標(biāo)準(zhǔn)化臨床實(shí)驗提供科學(xué)依據(jù)，發(fā)揮其最大的作用。

3中外新藥臨床研究現(xiàn)狀的對比

我國近年來在新藥臨床研究方面無論在技術(shù)要求和政策方面都取得了長足發(fā)展，但與歐美發(fā)達(dá)國家相比仍處于較低水平，主要表現(xiàn)在研制單位和臨床研究人員的新藥研發(fā)的理念和素質(zhì)，臨床研究管理水平和監(jiān)督力度等方面的滯后。美國FDA的藥品審評和研究中心(簡稱CDER)非常重視新藥的研究階段，注重保護(hù)受試者的權(quán)益，確保臨床研究申報材料的科學(xué)性、真實(shí)性、完整性，除了“隨機(jī)、盲法、對照”的原則以及GCP的有關(guān)規(guī)定外，CDER對臨床研究基地、醫(yī)院的審評委員會、研制單位、臨床研究督察員(Monitor)和合同研究中介機(jī)構(gòu)(CRO)進(jìn)行不定期的現(xiàn)場實(shí)地核查［3］。因此，中藥新藥的有效性、安全性、質(zhì)量可控性3個方面是今后新藥研發(fā)工作的重中之重。

4中藥新藥研發(fā)工作的思考

在中藥新藥研發(fā)過程中，應(yīng)盡快與國際接軌，遵循國際臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)事求是，以療效為中心，改變臨床試驗與國際規(guī)范脫節(jié)的局面。一方面重建新藥研發(fā)體系，改變新藥開發(fā)理念，改造及新建一些符合國際慣例的新藥合成、篩選、檢測、藥理、毒理、藥效試驗、臨床實(shí)際療效試驗中心，通過技術(shù)開發(fā)、合作與制藥企業(yè)一同建立起有分工、有合作的新藥研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化體系；另一方面，應(yīng)加快建立和推廣中藥國際化標(biāo)準(zhǔn)，使我國中藥早日打入國際醫(yī)藥市場，為人類造福。

【參考文獻(xiàn)】

［1］肖小何,孫小軍.論中藥和中藥現(xiàn)代化的新內(nèi)涵及意義［J］.中國中藥雜志,201*,28(3):285.

［2］李東華.走向新世紀(jì)的中醫(yī)學(xué)［J］.中國醫(yī)藥報,201*,16(3):4.［3］張相麟,葉祖光.芻議美國FDA藥品審評和研究中心201*和201*年度工作報告［J］.中國新藥雜志,201*,12(2):81.

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鄭州大學(xué)本科畢業(yè)論文

專業(yè)姓名準(zhǔn)考證號論文題目20年月日

注：準(zhǔn)考證號、姓名要規(guī)范填寫并準(zhǔn)確無誤

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目錄

一、中藥發(fā)展現(xiàn)狀……………………………………2

二、中藥學(xué)發(fā)展的趨勢………………………………2

三、未來中藥學(xué)的基本特征………………………3

四、面向21世紀(jì)中藥新藥研究、開發(fā)的思考………4

五、中藥的不良反應(yīng)多有幾種原因引起………………5

六、提高中藥質(zhì)量及管理減少不良反應(yīng)的發(fā)生………7

七、測試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證8

八、小結(jié)……………………………………………9

九、參考文獻(xiàn)……………………………………………10

中藥新藥研究與開發(fā)的現(xiàn)狀及思考

【論文摘要】理性看待中藥毒性，合理應(yīng)用中藥。凡是藥品都具有利害兩重性，毒性多是不合理用藥引起的，臨床上不合理用藥主要是藥物的濫用、亂用和誤用，而合理用藥就是有效、安全、經(jīng)濟(jì)的使用藥物�？偨Y(jié)追求安全有效目標(biāo)的措施�！菊撐年P(guān)鍵詞】中藥新藥；研究開發(fā)；現(xiàn)狀；方法

現(xiàn)今社會是個科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時代，科學(xué)發(fā)展的綜合化，技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢將在新藥研究開發(fā)中得到充分的體現(xiàn)。本文試論世紀(jì)之交中藥新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀及思考，以期加快中藥新藥創(chuàng)新的步伐。

中藥是天然品，很多人認(rèn)為是安全的，有些慢性病人喜歡多用中藥，甚至常吃中成藥。似乎認(rèn)為有病治病，無病保安康，實(shí)際上并非如此。凡是藥品都具有利害兩重性，中藥也不能濫用。

一、中藥發(fā)展現(xiàn)狀

中藥研究開發(fā)是國際熱門課題，國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元；日本是較重視中藥研究開發(fā)的國家，年銷售額達(dá)1500億日元美國國會1994年批準(zhǔn)了把草藥列為《飲食補(bǔ)充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準(zhǔn)法”(草案)，不再要求草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品，而可以是成分固定、療效穩(wěn)定、安全可靠的復(fù)方混合制劑。德國在歐洲是傳統(tǒng)藥年銷售額最大國家，達(dá)22億美元。

我國的中藥新藥研究開發(fā)已走上科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過注冊，其中一類新藥占11．5%，二類占6．5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數(shù)量明顯偏少；對于三類新藥的研制也多相重復(fù)，忽視了發(fā)展創(chuàng)新、基礎(chǔ)研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重。盡管如此，新藥仍取得了很高的經(jīng)濟(jì)效益，占整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上。

中藥的發(fā)展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進(jìn)行了首次的復(fù)方中藥注冊申請，并分別于1997年12月和1998年3月通過了“復(fù)方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預(yù)審，實(shí)現(xiàn)了中藥的歷史性突破，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進(jìn)入世界。

二、中藥學(xué)發(fā)展的趨勢

1、中藥理論研究系統(tǒng)化沒有理論，中醫(yī)藥學(xué)不可能存在到今天；沒有理論，中醫(yī)藥科研教學(xué)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)就沒有存在的必要。中藥理論除了中醫(yī)的陰陽、臟象

等基本理論外，還包括四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)、反畏、配伍禁忌以及采制加工經(jīng)驗所包含的理論知識�，F(xiàn)在已進(jìn)行了文獻(xiàn)方面的初步整理。

2、研究思路多樣化在藥材研究方面大致可以分為：從親緣關(guān)系和生物學(xué)研究人手，解決中藥資源短缺問題；以傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗和藥性歸類方面研究，產(chǎn)生二十世紀(jì)新中藥材，如太子參、菊葉三七、景天三七、貓爪草、白花蛇舌草、川牛膝等的臨床療效得以確認(rèn)，成為中醫(yī)所用的新藥材；從保證中藥質(zhì)量出發(fā)，研究地道、加工、貯存、制劑的系統(tǒng)質(zhì)量控制；從中醫(yī)治則和臨床經(jīng)驗入手，對攻下藥物和活血化淤等藥物的共性研究。

3、中藥療效評價客觀化這種趨勢表現(xiàn)在兩方面：一是形成了一套根據(jù)中醫(yī)理論辨證分型，并采用現(xiàn)代科學(xué)指標(biāo)總結(jié)中藥療效的方法；二是復(fù)方研究成果逐年增多，統(tǒng)計和療效分析規(guī)范化。

4、中藥生產(chǎn)工業(yè)化飲片和成藥生產(chǎn)的企業(yè)化為機(jī)械化生產(chǎn)創(chuàng)造了良好條件。目前洗藥機(jī)、切藥機(jī)、碾壓機(jī)、粉碎機(jī)、蜜九機(jī)、蠟殼機(jī)、泛九機(jī)、沖劑機(jī)、干燥機(jī)、包裝機(jī)日益推廣，并開始和計算機(jī)結(jié)合，由電腦自動控制。另一方面，中藥材收購、生產(chǎn)、銷售實(shí)行“三證”以后，管理和流通方面一體化加強(qiáng)，對保證和提高中藥質(zhì)量有利。

5、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化傳統(tǒng)的方法是以地道、采收期、炮制制劑技術(shù)來對藥材整體有效性加以控制，而不是針對其中某一成分。“望(形、色)、問(產(chǎn)地、加工方法等)、聞(氣、味)、切(質(zhì)地)”的特點(diǎn)是快速，而且不需要對樣品作任何特殊處理，但量的標(biāo)準(zhǔn)不明確，需要人腦貯存大量特征信息。色譜和光譜技術(shù)以及生物測定引入中藥質(zhì)量控制中，將使中藥標(biāo)準(zhǔn)化提高到一個新的水平。

6、中藥學(xué)教材規(guī)范化已有中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥炮制學(xué)和中藥制劑學(xué)等五門專業(yè)課程和中藥學(xué)、方劑學(xué)、中醫(yī)基礎(chǔ)、藥用植物學(xué)等全國統(tǒng)編教材，有利于人才培養(yǎng)。

7、藥典內(nèi)容現(xiàn)代化我國從63年版開始，藥典分一、二兩部，一部收載中藥。

從下表比較中可看出藥典在突出中藥特色和吸收現(xiàn)代科技方面的明顯變化。

8中醫(yī)中藥研究同步化中醫(yī)和中藥研究相脫節(jié)，醫(yī)不知藥，藥不為醫(yī)用都將導(dǎo)致中醫(yī)整體的消亡。把二者結(jié)合起來的途徑是加強(qiáng)臨床中藥學(xué)的研究，把提高療效和提高藥材質(zhì)量統(tǒng)一起來。

9、中藥科研國際化一中藥獨(dú)特療效和從中藥中發(fā)現(xiàn)新藥的成功例子(如麻黃素、青蒿素等)吸引著國際學(xué)者對中藥研究的興趣。

三、未來中藥學(xué)的基本特征

未來中藥學(xué)無疑要吸收現(xiàn)代科技來武裝自己，但在下述三大特征上必須一脈相承，按照固有的體系來發(fā)展。

1、以“氣味論”為基礎(chǔ)的中藥理論不變。中藥的形色氣味是中醫(yī)幾千年來用以解釋藥性的依據(jù)，并受陰陽五行學(xué)說的支配，形成特有的理論體系，今后中藥理論的豐富和、發(fā)展取決于對人嗅味覺生理和藥物氣味本質(zhì)的研究。“神農(nóng)嘗百草”的分子機(jī)理在21世紀(jì)可望闡明，與此相關(guān)的品質(zhì)評價，藥性解釋必定有所突破。

2、用于防治疾病的物質(zhì)形式不變，即使用藥材和中成藥的方式不變。這是區(qū)別于“天然藥物”或“植物藥”研究的顯著標(biāo)志�！疤烊凰幬铩笔菄�外針對“合

成藥物”而提出的，其實(shí)二者本質(zhì)都是分子藥物。中醫(yī)在可以預(yù)見的將來，不會丟掉麻黃、青蒿去利用麻黃素、青蒿素。因此，中藥學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究是提供安全、有效、精良的藥材和成藥。在此前提之下，借鑒一切現(xiàn)代化技術(shù)來確�！罢�體藥物”療效的發(fā)揮。

3、辨證論治，采用飲片一湯劑的形式不變。辨證論治是中醫(yī)精髓所在，與之相適應(yīng)的是能隨證加減的飲片一湯劑形式。既然如此，湯劑的藥效研究和改進(jìn)這一難題就是不可回避的。盡管在技術(shù)上還存在很多困難，但是到201*年，湯劑的化學(xué)成分譜和主要藥效指標(biāo)可能快速解決；醫(yī)院用和家用煎藥電器將普及；服用量也會大大減少；必要的矯味劑亦將研制成功；制備湯劑所需的飲片，即適于炮制和煎煮、能達(dá)到最佳煎出效果的片型和厚度的標(biāo)準(zhǔn)將要確定。目前全國有44家重點(diǎn)飲片廠，年產(chǎn)飲片達(dá)幾萬噸，這是一種不同于西藥粉體工程的應(yīng)用形式，而我們要保持和發(fā)揚(yáng)這一特色，而不是拋棄它來另搞一套。

四、面向21世紀(jì)中藥新藥研究、開發(fā)的思考

1.加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標(biāo)志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產(chǎn)物中研究開發(fā)新藥，最引人矚目的成果當(dāng)算紫杉醇，1992年批準(zhǔn)上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先后研制出70余種高特新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中，兩個舉世公認(rèn)的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發(fā)掘出來的。對天然藥物進(jìn)行深入的化學(xué)與生理活性的研究，從而發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機(jī)遇，發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)前景的新類型結(jié)構(gòu)化合物作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，尋找療效更高、結(jié)構(gòu)更為簡單，并且便于大生產(chǎn)的、安全有效的候選化合物，再經(jīng)臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據(jù)報道，現(xiàn)在臨床用藥一半來自天然產(chǎn)物及其衍生物。如嗎啡研究發(fā)展了異喹啉類生物堿的研究，導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的發(fā)現(xiàn)。我國學(xué)者從實(shí)踐中總結(jié)了寶貴經(jīng)驗，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說，(2)活性成分相結(jié)合，(3)受體假說，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學(xué)成分配位化學(xué)學(xué)說，并獲得一些成果�？傊�，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創(chuàng)新的廣闊領(lǐng)域，成功率高。它是當(dāng)今擺脫我國西藥研究以仿制為主的被動局面的出路所在。此外，有關(guān)近代生物轉(zhuǎn)化和生物合成理論和技術(shù)，也應(yīng)認(rèn)真汲取，以開闊新藥研制思路［6］。

2.進(jìn)行新藥的二次開發(fā)

對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開發(fā)。從分離出混合組分作為藥物的可以進(jìn)一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然后或者單用，或者用化學(xué)單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統(tǒng)成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙、、治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強(qiáng)心藥物。又據(jù)最近信息，美、韓從高麗參發(fā)現(xiàn)一種全新成分人參甙rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗方研究開發(fā)中藥新藥

古方、驗方通常是千百年來臨床經(jīng)驗總結(jié)，許多方劑療效確切，這是我國的

優(yōu)勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細(xì)胞白血病“當(dāng)歸蘆薈丸"的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經(jīng)結(jié)構(gòu)改造合成了“異靛甲"，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復(fù)方到單味中藥砒霜，又到化學(xué)純?nèi)�氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒"的“癌靈一號"注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡"。

4.加強(qiáng)中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長點(diǎn)和新領(lǐng)域，創(chuàng)造有中國特色的新醫(yī)藥學(xué)。

中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗，開發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢和特色［4］。

喬延江等從化學(xué)的角度對有效中藥復(fù)方研究進(jìn)行了全面的探討［7］。因為復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。因此，越來越多的人開始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作�；瘜W(xué)模式識別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式，并對未知樣本進(jìn)行識別。直接試驗方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果；直接試驗設(shè)計運(yùn)用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實(shí)驗域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)，結(jié)合藥效實(shí)驗，經(jīng)分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優(yōu)"復(fù)方。

確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復(fù)方量效關(guān)系，對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

5.將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究

應(yīng)用生物技術(shù)特別是基因工程，對于開發(fā)新藥有重要的指導(dǎo)意義。中藥化學(xué)成分代謝關(guān)鍵酶的基因調(diào)控、發(fā)酵培養(yǎng)條件的調(diào)控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發(fā)中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構(gòu)效關(guān)系的研究，定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應(yīng)用生物技術(shù)［8］。

6.制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術(shù)中的層離技術(shù)、大孔吸附技術(shù)、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)、超速離心技術(shù)等，以及干燥技術(shù)的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術(shù)和β環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用［4，10］。

7.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem,dds)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發(fā)。

開發(fā)惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風(fēng)濕及類風(fēng)濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的補(bǔ)益類等具有高效、低毒、速效、長效的中

藥新藥，將有很好的前景［11］。

五、中藥的不良反應(yīng)多有以下幾種原因引起。

1.藥物自身的毒性及用量不當(dāng)《神農(nóng)本草經(jīng)》根據(jù)藥物的有無毒性將藥物分為上中下三品。上品為延年益壽藥，無毒；中品為防疾補(bǔ)虛藥，有毒無毒根據(jù)藥量而定；下品為治病預(yù)疾的藥物，多有毒性，不可久服。某些藥物若使用不當(dāng)會中毒甚至死亡�！吨袊�中藥雜志》曾報道過1例馬錢子治療椎間盤突出而致死亡的病例�；颊咔昂笕�次口服含制馬錢子的中藥粉末，其中制馬錢子的含量分別為1g、1.5g、2g，前兩次口服后未有任何不適癥狀，第三次口服后出現(xiàn)心慌、胸悶、抽搐、心率加快等癥狀，繼而心搏驟停，經(jīng)搶救無效死亡。馬錢子主含生物堿，生品含士的寧［C21H22N2O2］，約1.20%～2.20%，成人1次服士的寧5～10mg即可發(fā)生中毒現(xiàn)象，30mg可致死亡，而且其治療劑量與中毒劑量十分接近。但在上例中，患者3次的用藥量已超出了中毒量。由此可見，在臨床應(yīng)用時對某些有毒的中藥應(yīng)嚴(yán)格控制劑量。另外盡可能使用其炮制品，以馬錢子為例，經(jīng)油制（200℃～300℃）后，士的寧的含量即減低為0.58%，而經(jīng)砂燙（200℃～300℃）后，即減為0.89%，制碳后則全部破壞。經(jīng)研究表明，砂燙和油炸的炮制品總生物堿含量與生品相比只下降了7.9%和8.4%，而毒性卻下降了48.5%和52.2%。因此，進(jìn)行科學(xué)的炮制，可以達(dá)到減毒增效的目的，確保臨床用藥的安全。

2.品種混用

中藥來源廣泛、品種繁多、成分復(fù)雜，而不同科屬的同名中藥在毒性上也有差異。20世紀(jì)末，比利時一家開業(yè)十多年的重要減肥中心因在藥方中使用了木通、防己，結(jié)果出現(xiàn)了急性腎衰竭的病例，在西歐引起了極大震動。國內(nèi)一些學(xué)者也指出木通等藥材中含馬兜鈴酸，有導(dǎo)致急性腎衰并發(fā)展為終末期腎衰的危險，提出注意該藥的腎毒性。但實(shí)際上，這是木通的科屬不同造成的，關(guān)木通為馬兜鈴科植物，東北馬兜鈴酸亦稱木通甲素，是關(guān)木通的主要成分之一，實(shí)驗證明，人體靜脈給藥量大于1mg/kg可導(dǎo)致腎損害，長時間低劑量給藥可在體內(nèi)蓄積。而川木通為毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖，主要成分為繡球皂苷和糖苷等；木通來源于木通科植物木通或其同屬植物的干燥藤莖，主含木通皂苷，有利尿作用，無腎毒性。《中藥大辭典》和由國家中醫(yī)藥管理局主持編纂的《中華本草》認(rèn)證其為正品，目前尚未見到后兩類木通毒性的臨床報道。由此可見，木通是否有腎毒性不能一概而論，臨床在治療腎病性水腫時，應(yīng)盡量避免使用高毒低效的關(guān)木通，因其不含利尿的有效活性成分木通皂苷，卻含腎毒性物質(zhì)木通甲素、木蘭花堿等。但目前臨床上已很少使用木通科植物木通，藥用量最廣的卻是關(guān)木通。在201*年版《中國藥典》中收載了川木通和關(guān)木通，而竟未將正品木通收入其中，這是否科學(xué)值得探討。

3.藥材未經(jīng)炮制或炮制不當(dāng)未經(jīng)炮制服用，也是引起中藥不良反應(yīng)的原因之一。如某患者因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎服草烏散，其中含未經(jīng)炮制的生草烏2g，出現(xiàn)肢麻、口唇紫紺、呼吸急促、四肢厥冷而入院急救脫險。炮制不當(dāng)以朱砂為例，其加工時需要水飛，即不斷加水研磨，才能得到紅色細(xì)粉的正品，而現(xiàn)在采用機(jī)械加工，使用球磨機(jī)研磨后，所得細(xì)粉發(fā)黑，說明已有游離汞產(chǎn)生，會起中毒反應(yīng)。

4.配伍不當(dāng)

中藥配伍禁忌的"十八反、十九畏"中所列的藥物不能混合使用，否則會產(chǎn)生毒性或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，另外有些中西藥也有配伍不當(dāng)?shù)那闆r，導(dǎo)致藥效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。有資料表明，復(fù)方丹參注射液與0.9%氧化鈉溶液合用會使不溶性微粒明顯增多;雙黃連與氨芐青霉素混合后顏色變深。在臨床上中西藥配伍治療的情況日益增多，而中藥注射液的出現(xiàn)，改變了傳統(tǒng)的給藥方式，為臨床治療疾病提供了更多的選擇。但中西藥配伍上處于無章可循狀態(tài)，可能會有配伍不當(dāng)?shù)那闆r，導(dǎo)致藥效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，有資料表明，復(fù)方丹參注射液與0.9%氧化鈉溶液合用會使不溶性微粒明顯增多；刺五加注射液、參麥注射液與5%葡萄糖注射液混合后，混合液中2～10μm的微粒數(shù)明顯增加；清開靈注射液與青霉素配伍應(yīng)用也出現(xiàn)多起不良反應(yīng)。雙黃連與氨芐青霉素混合后顏色變深。因此，對臨床中西藥的配伍，特別是注射用藥時，還需要謹(jǐn)慎、小心，多做一些深入研究。

5.用藥不當(dāng)或時間過長用藥方法、途徑不當(dāng)，中藥煎服比較麻煩，醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)介紹服藥方法，使患者明確，以免發(fā)生意外。如某患者，因關(guān)節(jié)疼痛服藥，其中有川烏、地龍、南星、生地等，因服藥后大量飲酒，約90min后出現(xiàn)肢體強(qiáng)直、陣發(fā)性抽搐、牙關(guān)緊閉、口唇紫紺，搶救無效死亡。一般毒性中藥長時間煎煮可以降低毒性，如烏頭宜久煎。但也有例外，如山豆根煎煮時間越長，毒性越強(qiáng)。很多中藥服用時間過長，易出現(xiàn)依賴性和蓄積中毒。如以大黃為君藥的排毒養(yǎng)顏膠囊長期服用會導(dǎo)致繼發(fā)性便秘。服用朱砂安神丸可以降血壓、安神，但服用過久，可以造成慢性汞蓄積中毒，損害肝腎功能。

6.過敏反應(yīng)

一般情況下使用中藥較少發(fā)生過敏反應(yīng)，但近年來也有相關(guān)的報道。北京鼓樓中醫(yī)院曾報道過1例，4歲女孩因咳嗽，用急支糖漿配伍再林使用，結(jié)果發(fā)生過敏反應(yīng)�；颊哐鄄�及口唇腫脹，面部、軀干及四肢散在大小不等的紅色丘疹，瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后癥狀消失。6個月后患者再次服用急支糖漿，但未同時服用其他任何藥品，但又發(fā)生同樣的過敏反應(yīng)，停藥后自行消失。臨床上急支糖漿的使用已有許多年，發(fā)生過敏反應(yīng)的病例極其罕見，其致病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究�？赡芘c患者為幼兒，而使用劑量偏高有關(guān)。因此建議生產(chǎn)廠家在說明書上對用藥劑量進(jìn)行量化，明確標(biāo)明成人和兒童用量，避免出現(xiàn)"兒童減"或"遵醫(yī)囑"等概念模糊的文字，保證臨床用藥的安全。另外臨床上對靜脈滴注清開靈注射液產(chǎn)生過敏反應(yīng)的報道已有多起，從資料分析，可能與藥物組成、個體差異有關(guān)。靜脈滴注路路通和刺五加注射液產(chǎn)生過敏反應(yīng)的致病機(jī)制也可能與此有關(guān)。因此，臨床上使用中藥注射液也應(yīng)注意觀察，對產(chǎn)生過敏反應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)，及時停藥，及時治療，同時應(yīng)進(jìn)行中藥不良反應(yīng)的臨床檢測，確保用藥的安全、合理、有效。

中藥材在保管過程中因措施不當(dāng)、方法不當(dāng)，導(dǎo)致藥材發(fā)霉、變質(zhì)、生蟲，或者在藥材的生長加工過程中藥物殘留，重金屬含量增高等因素，也是對人體造成危害的原因。在調(diào)劑過程中，如工作人員責(zé)任心不強(qiáng)，稱量不準(zhǔn)、配藥失誤也是發(fā)生毒性反應(yīng)的因素。因此，醫(yī)務(wù)工作者必須嚴(yán)格按照規(guī)章制度執(zhí)行各項操作，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

六、提高中藥質(zhì)量及管理減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1、部分中藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)低中藥老品種、由地標(biāo)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的品種中，有相當(dāng)一部分科研水平?jīng)]有達(dá)到今天的新藥水平，停留在20世紀(jì)50～70年代的水平上，這些藥在臨床應(yīng)用中就是一個很大的隱患。

2、同一個產(chǎn)品多家生產(chǎn)

這是造成不良反應(yīng)的一個高危因素。201*年國家食品藥品監(jiān)督管理局大約批了六七千種中藥“新藥”，其中絕大部分是一個品種多家生產(chǎn)，比如魚腥草注射劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥廠就有195家。一個制劑或者一個品種多家生產(chǎn)很難控制質(zhì)量，很容易出問題，魚腥草的問題和這有很大的關(guān)系。導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)發(fā)生的原因固然是多方面的，但最根本原因是缺乏對中藥毒副作用、不良反應(yīng)的正確認(rèn)識，缺乏科學(xué)、客觀、規(guī)范地對中藥安全性的評價方法。中醫(yī)藥要開拓廣闊的國際市場，與國際水平接軌，研究中藥的安全性是嚴(yán)峻的事實(shí)，是當(dāng)前形勢賦予我國中醫(yī)藥工作者的緊迫任務(wù)。3、加強(qiáng)中藥的藥學(xué)研究，尋找產(chǎn)生不良反應(yīng)的成分中成藥多是復(fù)方，組成復(fù)方的每一味藥中又含有多種化學(xué)成分，中成藥的療效是藥物多層次多靶點(diǎn)產(chǎn)生的綜合作用，那么也就造成了產(chǎn)生不良反應(yīng)的復(fù)雜性。只有加強(qiáng)對中藥化學(xué)成分的研究，搞清有效成分、無效雜質(zhì)、毒性成分，才能根據(jù)發(fā)生不良反應(yīng)的成分，采取相應(yīng)的措施。若引起不良反應(yīng)的為無效成分，可在制劑過程中除去。

4、加強(qiáng)中藥現(xiàn)代藥理、毒理研究

隨著對中藥深入的研究，在搞清有效成分、闡明藥理機(jī)制的同時，應(yīng)注重有毒成分、毒性機(jī)制的研究。對一些劇毒中草藥不僅要測出單次給藥的毒性劑量，還要了解長期連續(xù)給藥產(chǎn)生毒性作用的劑量。要利用現(xiàn)代藥理、毒理學(xué)的方法對有毒中藥進(jìn)行實(shí)驗研究，確定治療量與中毒量之間的關(guān)系、急性中毒的劑量、慢性中毒的主要癥狀和靶器官、中毒機(jī)制和解救的方法，為臨床用藥的安全性監(jiān)護(hù)和藥物的毒性防治提供依據(jù)。5、建立中藥材質(zhì)量評價體系加快建立中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥材標(biāo)準(zhǔn)不僅被應(yīng)用于中藥材質(zhì)量的檢驗，還是制定成方制劑的標(biāo)準(zhǔn)。中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括：通過藥效學(xué)研究確定藥材的藥效成分；專屬性的鑒別方法；有害物質(zhì)的檢測；多指標(biāo)含量測定；建立指紋圖譜；建立完善的中藥材質(zhì)量評價體系。進(jìn)一步規(guī)范中藥材炮制方法，依法對中藥材進(jìn)行加工炮制，確保炮制品質(zhì)量，這也是保證中藥安全有效的重要保證之一。6、完善中藥臨床不良反應(yīng)監(jiān)督機(jī)制在臨床實(shí)踐中，不斷建立中藥的不良反應(yīng)監(jiān)督機(jī)制。必須以中藥ADR監(jiān)測的數(shù)據(jù)和資料為依據(jù)，注重對中藥ADR資料的全面搜集，并運(yùn)用流行病學(xué)的原理和方法進(jìn)行分析研究，弄清藥物與ADR之間的因果關(guān)系，為臨床合理、安全、有效的用藥提供科學(xué)的依據(jù)，開創(chuàng)我國中藥ADR研究的新局面。

7、加強(qiáng)劑型、合理用藥對中藥安全性影響的研究必須選擇適宜的劑型，并確定安全有效的制劑方法，特別是對于一些特殊的劑型，要嚴(yán)格控制其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地消除可預(yù)見的不良反應(yīng)發(fā)生率。在中藥的聯(lián)合應(yīng)用過程中，盡量收集其配伍實(shí)驗資料，如果資料不全，但是臨床應(yīng)用確有必要的，要采取正確的防范措施，如間隔用藥等方案來確保用藥的安全性。而對于報道中明確不可以配伍應(yīng)用的，要絕對避免聯(lián)合應(yīng)用。

中藥的安全性問題是中藥能否健康、持續(xù)、高速發(fā)展下去的關(guān)鍵之所在。面對著新的發(fā)展機(jī)遇，中藥必須走出安全高效的路子，在保證用藥安全的基礎(chǔ)上，謀求更大的發(fā)展空間和加大發(fā)展力度。這也是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中無法逃避、必須面對的重大問題。正確理解、充分認(rèn)識中藥的安全性問題，既不盲目樂觀、夸大中藥的療效和忽視中藥的不良反應(yīng)，也不盲目悲觀、懷疑中藥的療效和否認(rèn)中藥的治療作用，加強(qiáng)中藥安全性的評價與研究工作，盡快建立起科學(xué)、客觀、規(guī)范的中藥安全性評價體系。

七、測試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長期以來檢測中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數(shù)，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器設(shè)備依存的；作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，尚存在一定困難。從分析儀器發(fā)展的趨勢來看，聯(lián)用技術(shù)將會逐漸替代獨(dú)立的分離和分析儀器。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來的大氣壓離子化技術(shù)能夠把極性強(qiáng)、不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定的化學(xué)成分的離子從溶液中蒸發(fā)出來，進(jìn)行質(zhì)譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠(yuǎn)較色譜優(yōu)越，如質(zhì)荷比，是一個物理參數(shù)，不會受儀器和實(shí)驗條件不同變化，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫；質(zhì)譜儀提供的分子量是指示成分化學(xué)屬性的重要參數(shù)。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質(zhì)量析方面產(chǎn)生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質(zhì)量分析方法的主流。

八、小結(jié)

總而言之，未來中藥學(xué)的任務(wù)是探索人、藥以及人藥關(guān)系三方面的復(fù)雜性。我們現(xiàn)在正處在世界藥學(xué)史的第三次浪潮中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療戰(zhàn)略正在從對抗療法轉(zhuǎn)向調(diào)節(jié)對策，而后者恰是中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特點(diǎn)所在。免疫藥理學(xué)家Hadder預(yù)言：未來我們將遠(yuǎn)離抗病毒、抗腫瘤、抗細(xì)菌和抗寄生蟲的研究，而將趨向于改變機(jī)體、促進(jìn)機(jī)體防御能力的研究，對疾病采取“親宿主”(ProPost)的治療。著名科學(xué)家錢學(xué)森把現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)稱為分析時代的科學(xué)，21世紀(jì)將是系統(tǒng)科學(xué)時代，亦即中醫(yī)時代，并將引起整個科學(xué)界面貌的改觀。未來的中藥學(xué)也將是中藥系統(tǒng)工程學(xué)，對藥材的栽培(養(yǎng)殖)-采收-加工炮制-制劑-成分-藥理-療效實(shí)行最佳線形控制和網(wǎng)絡(luò)控制。

當(dāng)代的藥物有三大特點(diǎn)：專屬性更強(qiáng)，更接近病灶，更多地采用天然物質(zhì)作為藥物。這里描繪的是西藥的未來，與前述未來中藥學(xué)三項基本特征的方向、目標(biāo)全然不同。毫無疑問，中藥學(xué)要盡可能采用分子藥物的成就來豐富自己，但是如果以分子藥物的途徑來代替或掩蓋中藥學(xué)發(fā)展道路，那就沒有中藥學(xué)的未來可言。

中藥新藥的研究開發(fā)必須堅持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，開展中西醫(yī)藥學(xué)相結(jié)合的研究方向，多學(xué)科的滲透與協(xié)作，推行國際規(guī)范，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥在21世紀(jì)必將創(chuàng)造輝煌!

注釋

萃取:又稱溶劑萃取或液液萃�。ㄒ詤^(qū)別于固液萃取,即浸取），亦稱抽提（通用于石油煉制工業(yè)），是一種用液態(tài)的萃取劑處理與之不互溶的雙組分或多組分溶液，實(shí)現(xiàn)組分分離的傳質(zhì)分離過程，是一種廣泛應(yīng)用的單元操作。

紫紺：是指由于動脈血氧分壓降低，氧合血紅蛋白減少，還原血紅蛋白增加且超過

50g/L時，皮膚粘膜呈紫紺現(xiàn)紫蘭色的現(xiàn)象。

HPLC：高效液相色譜是色譜法的一個重要分支，以液體為流動相，采用高壓輸液系統(tǒng)，

將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內(nèi)各成分被分離后，進(jìn)入檢測器進(jìn)行檢測，從而實(shí)現(xiàn)對試樣的分析。

高速逆流色譜(HSCCC)：是一種液-液色譜分離技術(shù)，它的固定相和流動相都是

液體，沒有不可逆吸附，具有樣品無損失、無污染、高效、快速和大制備量分離等優(yōu)點(diǎn)。

Rf值：樣品中某成分在紙層析或薄層層析特定溶劑系統(tǒng)中移動的距離與流動相前沿的距離之比

參考文獻(xiàn)

[1]馬劍文.中國藥房，1997，8(6)：243．249.

[2]沈家祥,等.中國藥學(xué)雜志，1997，32(11)：667．671.[3]馮孝章.中藥新藥與臨床藥理，1998，9(3)：134．137.

[4]康廷國主編.中藥鑒定學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，201*：34-39[5]張昌紹.現(xiàn)代的中藥研究.上海：中國科學(xué)圖書儀器公司，1953.4-5.[6]侯家玉.中藥藥理學(xué).北京：中國中醫(yī)藥出版社，201*.28.

[7]侯家玉.中藥藥理學(xué).北京：中國中醫(yī)藥出版社，201*.29、26、27、31.[8]鄧中申.方劑學(xué).北京：中國中醫(yī)藥出版社，201*.33.[9]成都中醫(yī)學(xué)院.中藥學(xué).上海：上�？萍汲霭嫔纾�1978.38.[10]高學(xué)敏.中藥學(xué).北京：中國中醫(yī)藥出版社，201*.53.83.

[11]張衛(wèi)明，顧龔平．藥用植物的可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略初探[J]．現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐，201*，18(5）5－8．

[12]康延國．中藥鑒定學(xué)[M]．中國中醫(yī)藥出版社，201*．6－7．

[13]丁海，黃泰康，吳春福．中藥現(xiàn)代化發(fā)展的進(jìn)程和趨勢[J]．中草藥，201*，36(1）147-149．

[14]黃驥，裴盛基，王元忠．云南黃連自然資源及其保護(hù)問題的研究[J]．中草藥，201*，36(1）112-115．[15]霍道臣．對加強(qiáng)管理促進(jìn)中藥國際化的幾點(diǎn)建議[J]．中草藥，201*，36(2）161-163．

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