免疫學(xué)在現(xiàn)今社會(huì)的研究更加深入開展,最新的研究進(jìn)展有哪些呢?下面小編就為大家?guī)?lái)了免疫學(xué)指標(biāo)應(yīng)用研究進(jìn)展,感興趣的朋友可以看一看哦!
【提要】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征,以慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病。其新的實(shí)驗(yàn)室血清免疫學(xué)指標(biāo)有蛋白類如血清淀粉樣蛋白A(SAA)、正五聚蛋白3(PTX3)、葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶(G6PI)、腦信號(hào)蛋白7A(Sema7A)、免疫球蛋白G4(IgG4)和各種細(xì)胞因子類如白細(xì)胞介素(IL)-20、IL-21、IL-33、IL-34、IL-35等。這些指標(biāo)可能與RA的發(fā)生發(fā)展相關(guān),同時(shí)也可為治療及評(píng)估預(yù)后提供新思路。
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)為一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性疾病。RA疾病的活動(dòng)期一般有血小板、血沉、C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、補(bǔ)體水平升高,類風(fēng)濕因子(rheumatoidfactor,RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(anticitrul-linatedproteinantibodies,ACPA)及抗核抗體陽(yáng)性等表現(xiàn)。最新的2010年RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)納入了新的炎癥標(biāo)志物指標(biāo),提高了診斷的敏感性,為早期診斷和治療提供了重要依據(jù)[1]。同時(shí),除了經(jīng)典的免疫學(xué)檢查外,隨著RA免疫機(jī)制研究的深入,有更多的免疫學(xué)指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用,本文對(duì)RA的主要免疫學(xué)指標(biāo)及其新進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1蛋白類
1.1血清淀粉樣蛋白A血清淀粉樣蛋白A(serumamyloidA,SAA)是一種急性時(shí)相蛋白,由肝臟產(chǎn)生,主要通過(guò)與血漿中的HDL結(jié)合發(fā)揮其生物活性。既往許多研究表明SAA在多種自身免疫性疾病中表達(dá)升高,尤其當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)、關(guān)節(jié)炎患者和正常人相比時(shí),SSA在RA患者中表達(dá)水平更高,并且與疾病活動(dòng)度、CRP、血沉呈正相關(guān)[2]。研究表明,SSA在RA中的作用機(jī)制可能是通過(guò)P38有絲分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信號(hào)通路來(lái)影響B(tài)類Ⅰ型清道夫受體的表達(dá),從而促進(jìn)血管的生成[3]。還有研究顯示,SAA比CRP更能反映RA的疾病活動(dòng)度[4]。提示SAA可能是與RA疾病活動(dòng)度相關(guān)性更高的生物學(xué)指標(biāo)。1.2正五聚蛋白3正五聚蛋白3(pentraxin3,PTX3)在1992年被發(fā)現(xiàn),它含381個(gè)氨基酸,屬于正五聚蛋白超家庭。PTX3為一種急性期反應(yīng)蛋白,主要由肝細(xì)胞以外的多種細(xì)胞產(chǎn)生,正常情況下以備用形式儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞的特殊顆粒中,當(dāng)出現(xiàn)組織損傷及微生物感染等炎性反應(yīng)時(shí)才釋放出來(lái),發(fā)揮其組織修復(fù)及重構(gòu)作用[5-6]。因其與心血管疾病有密切關(guān)系而備受關(guān)注,但最近研究發(fā)現(xiàn),其在自身免疫性疾病,如RA、系統(tǒng)性硬化癥、小血管的血管炎等疾病中呈高表達(dá)[7]。ACPA及RF陽(yáng)性的患者關(guān)節(jié)液中PTX3水平明顯高于ACPA及RF陰性的患者;關(guān)節(jié)液PTX3水平與疾病活動(dòng)度、局部炎癥標(biāo)記物呈正相關(guān)[8],提示在關(guān)節(jié)液中PTX3的升高與RA疾病發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性及特異性。還有研究表明,SAA可通過(guò)PTX3誘導(dǎo)RA患者滑膜的炎癥和免疫反應(yīng),共同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。1.3葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶(glucose-6phosphateisomerase,G6PI)是一種多功能物質(zhì),存在于真核生物、細(xì)菌和原核生物中,具有多種免疫學(xué)活性,其主要生物學(xué)功能是對(duì)6-磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖之間的轉(zhuǎn)化起催化作用。2001年Schaller等[10]在其建立的T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型(該模型的關(guān)節(jié)炎類似于人類的RA)中檢測(cè)到持續(xù)產(chǎn)生的G6PI抗體。之后的研究發(fā)現(xiàn),RA組的血清和關(guān)節(jié)液中G6PI的酶活性及水平均高于骨關(guān)節(jié)炎組及正常對(duì)照組[11]。在RA活動(dòng)期患者的血清中抗G6PI抗體呈高水平表達(dá)且與疼痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)呈正相關(guān)[12],但抗G6PI抗體在RA、SLE和干燥綜合征中均可表達(dá),缺乏疾病特異性。G6PI通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途徑在RA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[13]。1.4腦信號(hào)蛋白7A腦信號(hào)蛋白7A(semaphorin7A,Sema7A)是一個(gè)首先在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的胞外信號(hào)分子。它是腦信號(hào)蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白,同時(shí)也可以分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中,在多種組織中表達(dá)[14]。以往研究表明,它在免疫系統(tǒng)疾病(如多發(fā)性硬化病、接觸性超敏反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、韋格納肉芽腫病和RA等疾病)中有免疫調(diào)節(jié)作用[15-16]。最近研究發(fā)現(xiàn),在RA患者血液和關(guān)節(jié)液中Sema7A分子分泌增多,分泌型Sema7A增加了輔助性T細(xì)胞(helperTcell,Th)1/Th17細(xì)胞因子的分泌而且可以上調(diào)T細(xì)胞群中受體的表達(dá),是RA一種很好的生物學(xué)標(biāo)記物,同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明抗Sema7A抗體減慢了膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-inducedarthritis,CIA)小鼠模型的疾病進(jìn)展,提示它在疾病的發(fā)病中可能起關(guān)鍵作用,是一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)[17]。1.5IgG4根據(jù)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用,IgG可分為4個(gè)亞型即IgG1至IgG4。IgG4亞型的一些生物學(xué)作用最近才被發(fā)現(xiàn),且其對(duì)免疫系統(tǒng)各種效應(yīng)細(xì)胞感受器的作用不同,目前已備受關(guān)注。研究顯示,在RA、SLE等自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)IgG4型自身抗體或IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的浸潤(rùn)[18-19]。目前對(duì)IgG4的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、淚腺炎、涎腺炎、腎病等疾病,而IgG4與RA關(guān)系的研究報(bào)道較少。有研究顯示,RA患者炎癥部位IgG4高表達(dá),而且其水平高低與RA病情有一定的相關(guān)性,提示IgG4可能參與了RA的發(fā)病,可作為疾病活動(dòng)度的新指標(biāo),同時(shí)發(fā)現(xiàn)在RA中IgG4與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體具有相關(guān)性[20]。IgG4可能成為一個(gè)研究RA發(fā)生發(fā)展的新的切入點(diǎn)。
2細(xì)胞因子
目前與RA有關(guān)的細(xì)胞因子中,研究比較透徹的有白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-17等因子,近年來(lái)越來(lái)越多的新的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)及研究,許多因子相應(yīng)的抗體已進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)研究階段。2.1IL-20IL-20是IL-10家族里的一個(gè)成員,由活化單核細(xì)胞產(chǎn)生,能夠促進(jìn)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α等炎癥因子的分泌,促進(jìn)細(xì)胞角質(zhì)化[21]。IL-20和相關(guān)細(xì)胞因子(如IL-19、IL-24)組成IL-20亞細(xì)胞因子家族,通過(guò)IL20R1/IL-20R2(Ⅰ型)受體異質(zhì)二聚體誘導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng),而IL-20、IL-24也通過(guò)IL-22R1/IL-20R2(Ⅱ型)受體復(fù)合體發(fā)出信號(hào)。既往研究表明,在幾種人類疾病,包括牛皮癬、RA、動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥中均有IL-20的表達(dá)失調(diào)[22]。與其他風(fēng)濕類疾病相比,RA患者中單核細(xì)胞表達(dá)IL-20的水平與關(guān)節(jié)滑膜液的量呈正相關(guān)[23]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-20對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用,同時(shí)促進(jìn)單核細(xì)胞的趨化蛋白、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá),從而對(duì)RA的發(fā)病發(fā)展起到促進(jìn)作用[24]。最新研究表明RA患者使用抗IL-20m抗體治療時(shí)不存在安全性和耐受性方面的問(wèn)題[25]。由此可見IL-20在RA的診斷、預(yù)后及治療上有很大的應(yīng)用前景。2.2IL-21IL-21是2000年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子,主要是由活化的CD4+T細(xì)胞,如Th17細(xì)胞、濾泡輔助T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞合成和分泌。IL-21在RA患者血清中表達(dá)水平升高,并與RF、CCP密切相關(guān),提示IL-21可能是RA發(fā)病機(jī)制的環(huán)節(jié)之一[26]。同時(shí)IL-21被證實(shí)不僅在RA患者血清中高表達(dá),在滑膜液中也呈現(xiàn)高表達(dá)[27]。在早期RA中IL-6和IL-21與B細(xì)胞的活化標(biāo)記、抗體的產(chǎn)生和疾病的進(jìn)展相關(guān)[28]。Ignatenko等[29]研究結(jié)果顯示,對(duì)照組人群和RA患者對(duì)NNC0114-0005(抗IL-21抗體)單劑量的耐受性良好,且其作用機(jī)制是中和細(xì)胞因子。以這一試驗(yàn)為基礎(chǔ),許多探索抗IL-21抗體療效的試驗(yàn)已經(jīng)展開。Carbone等[30]研究發(fā)現(xiàn),在RA患者中,由B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG4,IL-21是個(gè)強(qiáng)大的誘導(dǎo)物。目前IL-21在風(fēng)濕類疾病中也是一個(gè)研究熱點(diǎn)。2.3IL-33IL-33屬于IL-1家族的一種細(xì)胞因子,其特征是有強(qiáng)大的促炎作用[31]。Liew等[32]研究證實(shí),其主要在成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá),在炎癥過(guò)程中這些細(xì)胞受到損傷時(shí)會(huì)釋放IL-33。體外實(shí)驗(yàn)表明IL-33不僅能介導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫、促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL-6和粒細(xì)胞集落刺激因子的分泌,還可刺激小鼠成纖維細(xì)胞分泌嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及IL-6[33],這些因子均在RA中發(fā)揮一定的作用。有研究結(jié)果顯示,RA患者滑膜液中IL-33顯著高于骨關(guān)節(jié)炎患者,且與疾病活動(dòng)度、血沉、RF、IgM和IgG抗體、葡萄糖磷酸異構(gòu)酶以及免疫球蛋白呈正相關(guān),同時(shí)與血清及滑膜液中的IL-33呈正相關(guān)[34]。還有實(shí)驗(yàn)表明,IL-33在RA合并間質(zhì)性肺病患者血清中的表達(dá)高于單純RA患者,且在治療前后其濃度水平不同,提示IL-33可作為RA合并間質(zhì)性肺病發(fā)病的預(yù)測(cè)及判斷預(yù)后的參考指標(biāo)之一[35]。2.4IL-34IL-34是2008年Lin等[36]發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子,可由多種細(xì)胞分泌,其功能與巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor,M-CSF)相似,并且共用一個(gè)受體,其在破骨細(xì)胞生成過(guò)程中可完全取代M-CSF并參與一個(gè)新的生成破骨細(xì)胞的不經(jīng)典通路[37]。IL-34在各種炎癥中起到重要作用,可能與其上調(diào)全血中的IL-6和其他因子水平有關(guān)[38]。有研究顯示,RA患者的血清和滑膜液中IL-34水平明顯高于骨關(guān)節(jié)炎患者和正常健康人,其在RA的炎癥發(fā)展和骨破壞中發(fā)揮一定作用[39],提示IL-34抗體有望為RA的免疫治療提供新思路[40],但其在RA發(fā)病中的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討和闡明。2.5IL-35IL-35是一個(gè)具有免疫抑制作用的IL-12家族中的一員,由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Treg)分泌,由EB病毒誘導(dǎo)基因3編碼蛋白和IL-12鏈的P35亞基組成[41]。研究顯示,RA患者的Treg細(xì)胞數(shù)量和功能均存在不同程度的異常,并且與疾病活動(dòng)度相關(guān)[42]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,IL-35可通過(guò)促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖并抑制Th17細(xì)胞反應(yīng),從而顯著減輕CIA的嚴(yán)重程度[43]。最新研究顯示,處于RA活動(dòng)期的患者血清IL-35濃度低于RA緩解期的患者和健康人,提示其有可能成為疾病活動(dòng)度的新指標(biāo)[44]。IL-35治療CIA大鼠可改善其體內(nèi)的關(guān)節(jié)炎癥狀,抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖,在體外能促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞的凋亡,從而抑制RA的進(jìn)程[45]。以上研究為IL-35治療RA提供一定的理論依據(jù),但也有研究表明在早期未規(guī)律治療患者的血清中IL-35水平高于RA及骨關(guān)節(jié)炎患者,且其在RA患者關(guān)節(jié)液中顯著升高[46]。因此,IL-35對(duì)RA發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機(jī)制仍有待深入研究。
3小結(jié)
RA是一種慢性炎癥性疾病,病程反復(fù),關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重,可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失,我國(guó)RA患病率為0.32%~0.36%左右,是導(dǎo)致人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一[47]。目前RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估,一旦確診后早期應(yīng)用抗風(fēng)濕藥,可以改變疾病的進(jìn)程。目前新發(fā)現(xiàn)的免疫學(xué)指標(biāo)為疾病早期診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供了新的依據(jù),但如何選擇各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),或聯(lián)合檢測(cè)仍需進(jìn)一步研究探討。
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